拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉預(yù)防卒中后癇性發(fā)作的臨床有效率分析

王國(guó)卿 ，王軍，沈象鵬 .濱州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濱州 56600；.濱州市人民醫(yī)院放射科，山東濱州 56600

卒中后癇性發(fā)作是指卒中前無癲癇發(fā)作的病史，并排除腦部和其他代謝性病因后在卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作。卒中后癇性發(fā)作 （post-stroke seizure）、 卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）是卒中常見的并發(fā)癥或卒中發(fā)病癥狀，60歲以上后的新發(fā)癇性發(fā)作有1/3是卒中所致或相關(guān)，其發(fā)生、發(fā)展會(huì)影響到卒中病人的病情發(fā)展、后期的生存質(zhì)量。從1864年Jackson報(bào)道腦血管病與癲癇關(guān)系以來，雖然對(duì)進(jìn)行了大量研究，但對(duì)于卒中后是否應(yīng)該針對(duì)卒中后癲癇高危人群預(yù)防性使用抗癲癇藥物 （AEDS），目前尚有爭(zhēng)議且證據(jù)不足，傾向認(rèn)為：患者的預(yù)防性試驗(yàn)旨在預(yù)防卒中后癲癇和癲癇似乎不可行[1]。為觀察早期、短期應(yīng)用拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉預(yù)防卒中癇型發(fā)作、癲癇的臨床有效率，該研究選取2012年3月—2016年4月符合標(biāo)準(zhǔn)的卒中后癇性發(fā)作的高危人群843患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究對(duì)象為843例腦卒中患者，即屬于癲癇發(fā)作的高危人群，按照抽簽方法的不同分為兩組：觀察組 （給予拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療共422例）和對(duì)照組（不應(yīng)用AEDS，共421例）；隨訪觀察2年時(shí)間。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)相關(guān)檢查確診[2]；且發(fā)病48 h內(nèi)入院；②于腦卒中未出現(xiàn)癇發(fā)作癥狀；③自愿參加該次研究，簽署知情同意書；④屬于卒中后癇性發(fā)作的高?；颊遊3-4]；⑤經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)通過該實(shí)驗(yàn)方案。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在腦外傷；②合并嚴(yán)重藥物禁忌癥；③存在顱腦手術(shù)既往史；④既往癲癇、癇性發(fā)作及該次卒中后入院時(shí)已經(jīng)癇性發(fā)作；⑤卒中入院時(shí)已經(jīng)超過48 h；⑥除外卒中后開顱手術(shù)的患者;⑦嚴(yán)重肝腎、心臟功能不全患者。

根據(jù)首次癇性發(fā)作事件在卒中后出現(xiàn)的時(shí)間，卒中后癇性發(fā)作以2周[5]為界限可分為早發(fā)性癇性發(fā)作（early seizure，ES）和遲發(fā)性癇性發(fā)作（late seizure，LS）；在卒中后出現(xiàn)2次及以上非誘發(fā)性癇性發(fā)作（間隔24 h）既被認(rèn)定為卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）。

1.2 方法

兩組患者均按照相關(guān)《指南》實(shí)施腦卒中規(guī)范化治療，如給予溶栓、血管內(nèi)治療、控制血壓、抗栓及維持神經(jīng)系統(tǒng)、電解質(zhì)平衡等藥物治療。

對(duì)照組：未實(shí)施任何AEDS預(yù)防。

觀察組：給予拉莫三嗪（國(guó)藥準(zhǔn)字H20050596、2017080609）聯(lián)合丙戊酸鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H41022917、2017060807）預(yù)防，前者 25 mg，Bid；丙戊酸鈉 0.2，Tid；應(yīng)用2周時(shí)間后逐漸停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)：①早發(fā)（2周內(nèi)）型癇性發(fā)作、癲癇與遲發(fā)（2周～2年）型癇性發(fā)作、癲癇發(fā)病率、持續(xù)的時(shí)間、發(fā)作次數(shù)；②卒中后首次癇性發(fā)作出現(xiàn)時(shí)間（卒中后多久）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

均選擇SPSS 21.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，組間比較選擇χ2值與t值，其中計(jì)量資料與計(jì)數(shù)資料采用（±s）與百分比表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較臨床資料

兩組在年齡、卒中類型、卒中嚴(yán)重程度等指標(biāo)對(duì)比中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組基線臨床資料比較

2.2 比較癲癇發(fā)作所占比例

觀察組的早發(fā)癇性發(fā)作所占癲癇發(fā)作比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而兩組患者在遲發(fā)性癇性發(fā)作所占癲癇發(fā)作比例對(duì)比中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩種癲癇類型的發(fā)作所占比例比較

2.3 比較卒中后首次癲癇發(fā)作間隔時(shí)間比較

用藥組卒中后首次癲癇發(fā)作間隔時(shí)間長(zhǎng)于不用預(yù)防藥物組數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組卒中后首次癲癇發(fā)作間隔時(shí)間[（±s），周]

表3 兩組卒中后首次癲癇發(fā)作間隔時(shí)間[（±s），周]

組別 首次癲癇發(fā)作間隔時(shí)間觀察組（n=422）對(duì)照組（n=421）t值 P值9.85±0.52 7.05±0.32 94.12 0.01

2.4 比較癲癇發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時(shí)間

觀察組癇性發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時(shí)間低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表 4。

表4 兩組癇性發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較[（±s），min/次]

表4 兩組癇性發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較[（±s），min/次]

組別觀察組（n=422）對(duì)照組（n=421）t值P值ES LS 2.65±0.36 3.69±0.75 68.51 0.01 4.01±0.25 3.96±0.29 0.14 0.74

3 討論

對(duì)于卒中后癇性發(fā)作及卒中后癲癇的防治包括兩個(gè)方面，①針對(duì)卒中及其病因、危險(xiǎn)因素的防治；②癇性發(fā)作或癲癇的防治。在針對(duì)卒中的病因的治療上，規(guī)范的二級(jí)預(yù)防策略，控制卒中危險(xiǎn)因素，可以降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但在卒中后癇性發(fā)作及PSE的治療上，尚缺乏相關(guān)的治療指南或?qū)＜乙庖姽沧R(shí)。對(duì)于抗癲癇治療開始的時(shí)機(jī)以及持續(xù)時(shí)間、使用藥物的種類尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6]。由于應(yīng)用AEDS可能會(huì)影響病人肝腎功能、血凝狀況，對(duì)于卒中患者目前傾向選擇廣譜、對(duì)意識(shí)影響小的新型AEDS。拉莫三嗪聯(lián)是一種新型抗癲癇藥物，主要是通過對(duì)電壓依賴性鈉通道的阻滯起到抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)于病理狀態(tài)下釋放的作用；丙戊酸鈉是一種廣泛非鎮(zhèn)靜性抗癲癇藥物，可對(duì)失神發(fā)作及全身強(qiáng)直陳攣發(fā)作起到顯著緩解作用，即是通過血腦屏障起到抑制氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶及丁醛酸脫氫酶釋放的作用，繼而達(dá)到抗癲癇的目的，該藥物可在發(fā)揮抗癲癇作用的同時(shí)不影響神經(jīng)細(xì)胞正常電活動(dòng)[7]，所以該實(shí)驗(yàn)選用了該兩藥物。

該研究中研究結(jié)果：早發(fā)型癇性發(fā)作及早發(fā)癲癇：發(fā)病率（χ2=16.87，P=0.01）、發(fā)作時(shí)間持續(xù)（χ2=68.51，P=0.01）比較，觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這與2006年Ryvlin和2012年Gilad研究類似的結(jié)果，AEDS對(duì)于防治卒中后癲癇、癇性發(fā)作有效的方法。但是早期、短時(shí)間（2周）應(yīng)用AEDS對(duì)于遲發(fā)型癇性發(fā)作及癲癇發(fā)作的預(yù)防作用，無相關(guān)研究，該實(shí)驗(yàn)中：兩組中在發(fā)病率（χ2=0.03，P=0.87）、發(fā)作時(shí)間持續(xù)上比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；也就是說從本實(shí)驗(yàn)中認(rèn)為早期應(yīng)用AEDS對(duì)于預(yù)防晚發(fā)型癇性發(fā)作、癲癇沒有明顯的效果。至于首次癇性發(fā)作時(shí)間：觀察組卒中后首次癲癇發(fā)作間隔時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=94.12，P=0.01）?？赡芘c觀察組應(yīng)用AEDS后早發(fā)型癇性發(fā)作及早發(fā)癲癇明顯減少，統(tǒng)計(jì)中多位2周后的遲發(fā)型癇性發(fā)作及早發(fā)癲癇有關(guān)，從而進(jìn)一步證實(shí)AEDS只對(duì)應(yīng)用期的早發(fā)型癇性發(fā)作、癲癇有作用，對(duì)晚發(fā)型癇性發(fā)作、癲癇作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這從治療學(xué)的另一個(gè)側(cè)面進(jìn)一步了早發(fā)性、遲發(fā)型癇性發(fā)作、癲癇具有不同的發(fā)病機(jī)制[8]。

該研究中可以得到如下結(jié)論，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)于ES及癲癇有預(yù)防功能，但對(duì)于LS及癲癇無預(yù)防功能。盡管本實(shí)驗(yàn)組中沒有明顯的藥物對(duì)肝腎功能影響的副作用，但是在分組中的基線資料中缺少出血體積、梗死體積等更為詳盡的統(tǒng)計(jì)及忽略對(duì)神智影響的進(jìn)一步觀察等局限性，影響了其在臨床中的推廣應(yīng)用，建議在臨床中，個(gè)體化應(yīng)用。同時(shí)沒有對(duì)比其他新型AEDS藥物的效果，建議進(jìn)一步相關(guān)研究。