重型再生障礙性貧血異基因造血干細(xì)胞移植后EBV病毒感染的臨床特點分析

何合勝 齊晶 黃東平

【摘 要】：目的：分析重型再生障礙性貧血患者異基因造血干細(xì)胞移植后EB病毒感染情況。方法：回顧性分析在我院行異基因造血干細(xì)胞移植的10例重型再生障礙性貧血患者資料。結(jié)果：10例重型再生障礙性貧血患者行異基因造血干細(xì)胞移植過程中6例發(fā)生EBV病毒感染、其中1例為移植后淋巴增殖性疾病;經(jīng)過治療6例EBV陽性患者中5例患者EBV-DNA轉(zhuǎn)陰。結(jié)論：重型再生障礙性貧血患者造血干細(xì)胞移植后EB病毒感染的發(fā)生率較高，影響患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】造血干細(xì)胞移植;EB病毒;EBV病

【中圖分類號】R729【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-3783（2019）06-03--01

重型再生障礙性貧血由于造血功能衰竭，極易發(fā)生貧血、出血、嚴(yán)重感染，臨床死亡率高。造血干細(xì)胞移植是治愈該類疾病的一種重要手段。但重型再生障礙性貧血異基因造血干細(xì)胞移植后容易發(fā)生各類細(xì)菌、真菌、病毒等病原性感染，其中EBV病毒感染是異基因造血干細(xì)胞移植較常見的感染病毒之一。移植后免疫重建延遲，導(dǎo)致EBV病毒感染，容易引起EBV血癥、移植后淋巴增殖性疾病及多種器官功能損害。本文擬總結(jié)我科近年來重型再生障礙性貧血異基因造血干細(xì)胞移植后EBV病毒感染患者的臨床特點，有利于提高對該病的早期診斷及合理治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

重型再生障礙性貧血患者來源于2014年3月至2018年12月在皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科住院患者，其中男7例，女3例，年齡4-49歲。 10例患者中發(fā)生EBV病毒感染6例，感染患者中5例為重型再生障礙性貧血I型患者，1例為極重型再生障礙性貧血。所有患者在移植前EBV-DNA病毒負(fù)荷均在檢測正常范圍內(nèi)。

1.2 EB病毒的檢測與診斷

所有患者于移植前及移植后定期行病毒檢測。以定量PCR方法檢測患者血中EBV-DNA拷貝數(shù)。EBV-DNA>500copies/mL為EBV陽性。EBV病毒感染：患者血液標(biāo)本中EBV-DNA檢測陽性，但不一定伴有臨床癥狀或影像學(xué)征象。臨床診斷EBV病：存在EBV-DNA陽性且伴有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，無法用其他原因解釋的發(fā)熱、淋巴結(jié)腫痛、頭痛、嘔吐及神經(jīng)精神異常，但無病理依據(jù)。

1.3 治療

一旦檢測出外周血EBV-DNA拷貝數(shù)升高，所有6例EBV病毒感染患者予以更昔洛韋或阿昔洛韋治療，其中5例聯(lián)用丙種球蛋白治療及利妥昔單抗治療。其它治療手段包括減停免疫抑制劑及支持對癥治療。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料? ?6例重型再生障礙性貧血患者移植相關(guān)臨床資料見表1

2.2 EBV血癥的發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸

10例進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的重型再生障礙性貧血患者，6例發(fā)生EBV病毒感染，其中1例患者在病程中出現(xiàn)發(fā)熱、脾大且無法用其它原因解釋，故臨床診斷為EBV病，結(jié)合臨床特點考慮為移植后EB病毒相關(guān)淋巴增殖性疾病PTLD。發(fā)生EBV感染后予以上述治療手段6例EBV病毒陽性患者5例EBV病毒轉(zhuǎn)陰，1例患者EBV病毒陽性患者未轉(zhuǎn)陰。1例PTLD患者經(jīng)過利妥昔單抗治療2次后EBV病毒轉(zhuǎn)陰，臨床癥狀及體征消失。

3 討論

異基因造血干細(xì)胞移植后經(jīng)常發(fā)生各種感染，其中EBV感染是移植后常見的一種病毒感染。隨著去T細(xì)胞移植、無關(guān)供者、ATG使用，導(dǎo)致異基因移植后EBV感染的發(fā)生率增高[1]。我們的研究結(jié)果顯示10例重型再生障礙性貧血患者中發(fā)生EBV病毒血癥6例，6例中死亡3例，而4例未發(fā)生EBV病毒血癥患者全部存活至今。因此我們推測EBV病毒血癥的發(fā)生會對患者產(chǎn)生不良預(yù)后。另外10 例患者中7例為同胞全合移植，3例為單倍體相合移植，其中3例單倍體相合移植患者全部發(fā)生EBV病毒感染。盡管我們的病例數(shù)偏少，但也一定程度反映出單倍體相合移植是EBV感染的高危因素。

與EBV感染相關(guān)的危險因素包括：去除T細(xì)胞移植、使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白、HLA不相合等[2-3]。我們6例EBV感染患者都使用了化療藥物及ATG，其中3例患者為HLA不相合。因此在移植中存在高危因素越多，感染EBV風(fēng)險越大。

目前EBV感染的治療包括減停免疫抑制劑[4]、利妥昔單抗搶先治療。利妥昔單抗通過ADCC及CDC效應(yīng)殺傷B淋巴細(xì)胞，是治療移植后EBV感染的重要手段，有效率37%～69%[5]。當(dāng)然，供者淋巴細(xì)胞輸注或EBV特異性CTL細(xì)胞也有助于殺傷感染EBV病毒的B淋巴細(xì)胞。而EBV感染一般抗EBV病毒治療無確切效果，但Funch等[6]報道在腎移植后1年內(nèi)使用更昔洛韋可以減少超過80%的EBV-PTLD發(fā)生。因此，抗病毒治療可能也適用于allo-HSCT后EB病毒再激活患者的治療。我們6例EBV感染患者采取抗病毒、丙種球蛋白、減停免疫抑制劑、及利妥昔單抗治療，6例患者中5例EBV-DNA轉(zhuǎn)陰，因此采用綜合手段治療，有助于更好的降低EBV病毒負(fù)荷。

PTLD發(fā)病與受者免疫功能低下尤其T細(xì)胞免疫功能低下及EBV感染有關(guān)。本組1例PTLD患者移植時的預(yù)處理方案使用ATG，會耗竭T淋巴細(xì)胞及損傷T淋巴細(xì)胞功能。因此會加大發(fā)生PTLD的概率。有文獻(xiàn)報道，PTLD發(fā)生時多數(shù)患者外周血EBV陽性，本例PTLD患者診斷時EBV也陽性。因此密切監(jiān)測EBV血癥的發(fā)生及全身的淋巴造血系統(tǒng)是否受累對早期診斷PTLD非常有幫助。

總之，重型再生障礙性貧血異基因造血干細(xì)胞移植后EBV感染發(fā)生率高，其中單倍體相合移植后感染率更高，移植中使用ATG導(dǎo)致T細(xì)胞數(shù)目下降也是發(fā)生EBV感染的高危因素。因此在重型再生障礙性貧血異基因造血干細(xì)胞移植后應(yīng)該密切監(jiān)測EBV-DNA，盡早發(fā)現(xiàn)EBV感染及EBV相關(guān)淋巴增殖性疾病，從而積極進(jìn)行合理預(yù)防及干預(yù)，減少EBV感染相關(guān)并發(fā)癥引起的死亡。

參考文獻(xiàn)

Landgren O， Gilbert ES， Rizzo JD， et al. Risk factors for lymphoproliferative disorders after allogeneic hematopoietic cell transplantation[J]. Blood， 2009，113（20）：4992-5001.

llio FPrimon v，Tamiazzo S，et a1.Epstein-Barr vires reactivation in allogeneic stem cell transplantation is highly related to cytomegalovims reactivation[J]. Clin Transplant，2013，27（4）：E49l-E497.

van Esser JW，van der Holt B，Meijer E，et a1.Epstein-Barr vires（EBV）reactivation is a frequent event after allogeneic stem cell transplantation（SCT）and quantitatively predicts EBV-lymphoproliferative disease following T-cell-depleted SCT lJ j.Blood，2001.98（4）：972-978.

Hatton O，Martinez OM，Esquivel CO.Emerging therapeutic strategies for Epstein-Barr virus post-transplant lymphoproliferative disorder[J].Pediatr Transplant，2012，16（3）：220-229.

Rasche L，Kapp M，Einsele H，et al. EBV-induced posttransplant lymphoproliferative disorders： a persisting challenge in allogeneic hematopoetic SCT[J]. Bone Marrow Transplant， 2014，49（2）：163-167.

Funch DP，Walker AM，Schneider G，et a1.Ganciclovir andacyclovir reduce the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder in renal transplant recipients[J].Am J Transplant，2005，5（12）：2894-2900.