臨床藥師利用證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法制訂我院疏血通注射液臨床應(yīng)用規(guī)范的實(shí)踐Δ

鄧紫薇，鄧曄，金遠(yuǎn)香，仇成鳳，王宏強(qiáng)，譚力銘，史志華#（1.懷化市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室，湖南懷化 418000；.懷化市循證醫(yī)學(xué)與臨床研究中心，湖南懷化 418000）

2017年1月13日，原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā) 布《2017年衛(wèi)生計(jì)生工作要點(diǎn)》[1]，要求“建立重點(diǎn)監(jiān)控目錄，規(guī)范診療和用藥行為”；緊接著，國(guó)務(wù)院辦公廳于2017年2月9日發(fā)布了《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見(jiàn)》[2]，進(jìn)一步要求“落實(shí)處方點(diǎn)評(píng)制度，落實(shí)抗生素、輔助用藥、營(yíng)養(yǎng)性用藥的跟蹤監(jiān)控制度”。隨著國(guó)家、省市各項(xiàng)規(guī)定的出臺(tái)，輔助性藥物成為了醫(yī)院合理用藥的管控重點(diǎn)[3]。

懷化市第一人民醫(yī)院（簡(jiǎn)稱(chēng)我院）臨床藥師充分利用循證醫(yī)學(xué)方法將用量較大的10余種重點(diǎn)監(jiān)控藥物通過(guò)文獻(xiàn)收集、整理后對(duì)其證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，形成臨床應(yīng)用規(guī)范，以輔助臨床合理用藥。其中，疏血通注射液為評(píng)價(jià)期間我院使用量最大的重點(diǎn)監(jiān)控藥物，故我院首先以其為例分別對(duì)疏血通注射液藥物從基本信息、適應(yīng)證兩方面進(jìn)行全面綜合分析，并借鑒國(guó)外指南的制訂經(jīng)驗(yàn)，制訂出疏血通注射液的臨床應(yīng)用規(guī)范，為我院臨床合理應(yīng)用該藥及其他輔助藥的管理提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

首先，我院藥師檢索了疏血通注射液用于相關(guān)疾病的循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，中文檢索式為“疏血通”AND“臨床研究”，英文檢索詞為“shuxuetong injection”；檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、PubMed、UPTODATE等數(shù)據(jù)庫(kù)，以及藥品說(shuō)明書(shū)。

1.2 臨床應(yīng)用規(guī)范中的證據(jù)水平及推薦級(jí)別的確定

疏血通注射液的臨床應(yīng)用規(guī)范經(jīng)過(guò)3次內(nèi)部會(huì)議，確定了其整體框架和主要內(nèi)容，并對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行全面的證據(jù)檢索，將納入文獻(xiàn)參照GRADE（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)GRADE系統(tǒng)）進(jìn)行分級(jí)[4-7]，評(píng)價(jià)疏血通注射液各適應(yīng)證的使用是否有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。GRADE系統(tǒng)將證據(jù)水平高低分為A、B、C、D級(jí)，按其可靠程度分為“支持使用某項(xiàng)干預(yù)措施的強(qiáng)推薦”“支持使用某項(xiàng)干預(yù)措施的弱推薦”“反對(duì)使用某項(xiàng)干預(yù)措施的弱推薦”“反對(duì)使用某項(xiàng)干預(yù)措施的強(qiáng)推薦”，表達(dá)符號(hào)分別為“↑↑/1”、“↑？/2”、“↓？/2”、“↓↓/1”。一般來(lái)講，證據(jù)等級(jí)越高，推薦級(jí)別也越高，但證據(jù)等級(jí)和推薦級(jí)別并不完全對(duì)應(yīng)，還需要權(quán)衡患者意愿或醫(yī)保是否報(bào)銷(xiāo)等實(shí)際問(wèn)題決定，參考文獻(xiàn)[5] 總結(jié)的導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量升級(jí)及降級(jí)的因素見(jiàn)表1。

1.3 臨床應(yīng)用規(guī)范的建立

對(duì)搜索到的證據(jù)進(jìn)行等級(jí)評(píng)價(jià)后，根據(jù)證據(jù)支持制訂臨床應(yīng)用規(guī)范。在臨床應(yīng)用規(guī)范初步形成后，臨床藥師在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步建立相應(yīng)的點(diǎn)評(píng)及管理制度，為合理使用疏血通注射液提供制度支持，同時(shí)為重點(diǎn)監(jiān)控藥物的管理提供思路。

2 結(jié)果

2.1 疏血通注射液臨床研究證據(jù)總結(jié)

以“疏血通”AND“臨床研究”為檢索式搜索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等，共檢索到文獻(xiàn)186篇；以“shuxuetong injection”為關(guān)鍵詞在PubMed、UPTODATE中檢索，無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)；列出各適應(yīng)證及相關(guān)的文獻(xiàn)（由于186篇文獻(xiàn)不

表1 GRADE系統(tǒng)證據(jù)降級(jí)和升級(jí)因素詳情T(mén)ab 1 Downgrade and upgrade factors of GRADE system evidence

能一一列出，故當(dāng)既有系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析又有臨床原始研究的相應(yīng)適應(yīng)證時(shí)僅列出系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析；當(dāng)無(wú)系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析但有隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）的相應(yīng)適應(yīng)證時(shí)僅列出RCT；當(dāng)無(wú)RCT的相應(yīng)適應(yīng)證時(shí)則列出其他類(lèi)型的原始研究；另外由于部分原始文獻(xiàn)質(zhì)量過(guò)低，故均未列出相對(duì)應(yīng)的適應(yīng)證及文獻(xiàn)）。對(duì)檢索到的證據(jù)進(jìn)行等級(jí)評(píng)價(jià)。對(duì)于有A級(jí)證據(jù)“急性缺血性腦梗死”的適應(yīng)證，我院點(diǎn)評(píng)其為合理，在疏血通注射液的藥品說(shuō)明書(shū)中也明確提及了該適應(yīng)證；但由于中藥在進(jìn)行臨床研究時(shí)通常缺乏統(tǒng)一規(guī)范的診斷及療效評(píng)價(jià)，且缺乏嚴(yán)謹(jǐn)合理的設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的操作規(guī)范，缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)[8]，另外急性腦梗死有明確的一線(xiàn)用藥，故此適應(yīng)證推薦級(jí)別僅為弱推薦。最終確定疏血通注射液僅僅作為急性腦梗塞的輔助用藥，推薦級(jí)別為弱推薦。對(duì)于其他只有B級(jí)證據(jù)的適應(yīng)證，雖然點(diǎn)評(píng)為合理，但同時(shí)提醒醫(yī)師該適應(yīng)證屬于醫(yī)保不報(bào)銷(xiāo)的情況，是否開(kāi)具此醫(yī)囑需慎重。對(duì)于只有C級(jí)及D級(jí)證據(jù)的適應(yīng)證，則點(diǎn)評(píng)為不合理，不能使用。各文獻(xiàn)證據(jù)[9-17]具體情況見(jiàn)表2。

2.2 疏血通注射液臨床應(yīng)用規(guī)范的最終形成

2.2.1 適應(yīng)證 對(duì)文獻(xiàn)、藥品說(shuō)明書(shū)、相關(guān)政策調(diào)研結(jié)果及科內(nèi)討論結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，疏血通注射液的適應(yīng)證總結(jié)如下：1）急性缺血性腦梗死（A，↑？/2，僅用于輔助治療）；2）抗凝（預(yù)防DVT）及糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（根據(jù)臨床需要可適當(dāng)選用，B，↑？/2）；3）不穩(wěn)定型心絞痛（C，↓？/2）、糖尿病腎?。–，↓？/2）、慢性腎?。–，↓？/2）、抗凝（ACS）（C，↓？/2）、腦血栓（C，↓？/1）、慢性腦供血不足（D，↓↓/1）、胰腺炎（D，↓↓/1）、心肌梗死（D，↓↓/1），不能使用。

表2 疏血通注射液各適應(yīng)證的GRADE系統(tǒng)評(píng)分及分級(jí)情況Tab 2 GRADE system scoring and grading of Shuxuetong injection for each indication

2.2.2 用法用量 靜脈滴注，每次6 mL，每日1次。此內(nèi)容為藥品說(shuō)明書(shū)中明確提及的內(nèi)容。

2.2.3 溶劑 可使用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 mL，緩慢滴入。有文獻(xiàn)[18]提到：疏血通注射液與5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍后的溶液中不溶性微粒數(shù)有所升高，與10%葡萄糖注射液配伍后的溶液中次黃嘌呤（疏血通注射液的一種化學(xué)成分）的含量有所下降，在文獻(xiàn)中未查到其與果糖注射液、木糖醇注射液的配伍穩(wěn)定性相關(guān)信息，但果糖與葡萄糖為同分異構(gòu)體，且我院現(xiàn)有的果糖注射液濃度為10%，為保證中藥注射劑的使用安全性，不建議糖尿病患者使用果糖注射液或木糖醇注射液作為溶劑。

2.2.4 療程 不超過(guò)15 d（所有臨床研究涉及的療程均在15 d內(nèi)），若需延長(zhǎng)療程使用，需在一定時(shí)間間隔后才能使用。

2.2.5 配伍 需單獨(dú)使用，使用后需用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液沖管。

2.2.6 疏血通注射液臨床應(yīng)用規(guī)范的最終內(nèi)容 疏血通注射液臨床應(yīng)用規(guī)范的具體內(nèi)容見(jiàn)表3。

3 討論

疏血通注射液的主要成分為水蛭和地龍，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，這2味蟲(chóng)類(lèi)中藥能促進(jìn)纖溶，具有抑制血小板聚集、抑制血栓形成、溶解血栓、增加動(dòng)脈血流量的作用[11]?，F(xiàn)有證據(jù)[8-12]表明，疏血通注射液治療腦梗死在短期改善總有效率、降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分值及改善血流動(dòng)力學(xué)等指標(biāo)上優(yōu)于對(duì)照組藥物。相對(duì)于其他適應(yīng)證，疏血通注射液說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明的適應(yīng)證“急性腦梗塞”共有69篇臨床原始研究、5篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)支持，其文獻(xiàn)數(shù)量為其他適應(yīng)證的5倍以上，同時(shí)這些文獻(xiàn)在隨機(jī)分組、盲法以及隨訪(fǎng)方面亦優(yōu)于其他適應(yīng)證相關(guān)的文獻(xiàn)質(zhì)量，故將疏血通注射液用于“急性腦梗塞”列為有A級(jí)證據(jù)支持的適應(yīng)證。但由于目前我國(guó)中藥的臨床研究存在種種問(wèn)題，國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)界也難以認(rèn)同中國(guó)的中藥臨床研究結(jié)論，同時(shí)由于急性腦梗死的治療另有療效更為明確的其他藥物選擇，故經(jīng)過(guò)臨床專(zhuān)家討論后僅將其列為弱推薦，只能作為急性腦梗死的輔助治療。2017年，由我國(guó)學(xué)者第一個(gè)牽頭制訂的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范的出臺(tái)，其中首次認(rèn)可中醫(yī)診斷，這意味著今后我國(guó)的中醫(yī)藥臨床研究可以被世界所關(guān)注，也相信在這個(gè)規(guī)范之下完成的中醫(yī)藥臨床研究對(duì)臨床的指導(dǎo)作用會(huì)有所提高[19] 。

表3 疏血通注射液臨床應(yīng)用規(guī)范Tab 3 Criterion for clinical application of Shuxuetong injection

其他B級(jí)適應(yīng)證為抗凝（預(yù)防DVT）以及糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)此2種適應(yīng)證證據(jù)質(zhì)量弱于急性腦梗塞，但高于其他適應(yīng)證，仍將其證據(jù)等級(jí)列為B級(jí)。也就是說(shuō)如果臨床醫(yī)師在這兩種情況下使用了疏血通注射液則點(diǎn)評(píng)結(jié)果應(yīng)視為合理，同時(shí)也明確在我院用藥規(guī)范的備注欄中告知：醫(yī)保藥品目錄（2017年版）指出：該藥限二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)并有明確的缺血性腦血管疾病急性期患者使用。故提醒臨床醫(yī)師若將其用于B級(jí)證據(jù)支持的適應(yīng)證，很可能面臨被醫(yī)保拒付。

其他臨床使用情況由于證據(jù)質(zhì)量較低，均被列入C級(jí)或D級(jí)，若一旦使用均視為不合理。

在以往的病例點(diǎn)評(píng)中，臨床藥師僅以藥品說(shuō)明書(shū)作為點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，臨床相關(guān)科室對(duì)點(diǎn)評(píng)結(jié)果不服，總會(huì)拿出一些小樣本臨床研究來(lái)進(jìn)行申訴。今年我院臨床藥學(xué)研究室以疏血通注射液為代表制訂了10余種重點(diǎn)監(jiān)控藥物的使用規(guī)范，其臨床使用不僅需要證據(jù)的支持，同時(shí)需與我院的實(shí)際情況相結(jié)合，在此規(guī)范框架下的病例點(diǎn)評(píng)才能使臨床醫(yī)師信服。臨床藥師利用循證醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)，通過(guò)對(duì)已有文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)，梳理疏血通注射液的臨床應(yīng)用規(guī)則，最終在醫(yī)務(wù)部組織及與相關(guān)臨床專(zhuān)家探討下，制訂出院內(nèi)疏血通注射液的臨床應(yīng)用規(guī)范。這種基于循證的藥物院內(nèi)臨床應(yīng)用規(guī)范的制訂，不但得到了臨床醫(yī)師的認(rèn)可，而且更利于重點(diǎn)監(jiān)控藥物在臨床應(yīng)用上的管控，可減少臨床不合理用藥現(xiàn)象，也提高了臨床醫(yī)師對(duì)臨床藥師在合理用藥中的認(rèn)可度。