多學(xué)科診治可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一例報道

周建鳳 周煒洵 高鑫 杜順達(dá) 吳斌

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療策略的制定是晚期腸癌研究的熱點和難點，其中可切除的同時性肝轉(zhuǎn)移患者如何根據(jù)具體情況制定個體化治療策略更是具有爭議的話題。本文將就一例結(jié)腸癌術(shù)后可切除性肝轉(zhuǎn)移合并直腸癌的患者在多學(xué)科診療中的一些體會和大家來分享。

一、病例簡介

男性，65歲，主訴“左半結(jié)腸癌術(shù)后31個月，肝轉(zhuǎn)移21個月，診斷為直腸癌18個月”。患者既往有高血壓、高血脂、腦出血和腦梗塞史，遺留右側(cè)肢體麻木?；颊哂?014年9月因大便習(xí)慣改變、體重下降就診于外院，查CEA30.3 ng/mL，結(jié)腸鏡及活檢病理提示降結(jié)腸腺癌、直腸遠(yuǎn)端多發(fā)腺管狀腺瘤，影像評估未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2014年9月下旬于外院行腹腔鏡乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理示左半結(jié)腸中低分化腺癌，pT3N2a，基因檢測提示：KRAS第2外顯子12、13密碼子野生型，BRAF V600E野生型。術(shù)后CEA降至正常，至2015年1月XELOX輔助化療3周期后自行停藥。2015年7月CEA升高至7.8 ng/mL，腹部超聲提示右肝轉(zhuǎn)移瘤，患者未進(jìn)一步診治。

二、診治經(jīng)過

2015年12月就診北京協(xié)和醫(yī)院，查CEA 44.4 ng/mL，胸腹盆增強CT示右肝4.7 cm轉(zhuǎn)移瘤，雙肺多個微小結(jié)節(jié)，直腸腸壁無明顯增厚。腸鏡及活檢病理示直腸距肛門10 cm處中分化腺癌、直腸遠(yuǎn)端多發(fā)腺管狀腺瘤。診斷：（1）左半結(jié)腸癌Ⅲb期根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，（2）上段早期直腸癌cTxN0。建議多學(xué)科診治，患者因家事未采納。至2016年8月，患者因排便次數(shù)增多伴體重下降再次就診，查CEA 133.7 ng/mL，胸腹盆增強CT示右肝9.8 cm轉(zhuǎn)移瘤、雙肺微小結(jié)節(jié)較前無變化、直腸壁局部增厚，腸鏡及活檢病理仍示直腸距肛門10 cm處腺癌。2016年9月初經(jīng)本院第一次結(jié)直腸癌多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊討論，考慮患者診斷Ⅲb期結(jié)腸癌術(shù)后單發(fā)9.3 cm肝轉(zhuǎn)移，同時合并局部分期早的直腸癌，患者ECOG評分1分，技術(shù)層面肝轉(zhuǎn)移和直腸癌均屬可切除性，治療目標(biāo)為治愈意向的無瘤狀態(tài)，結(jié)合患者意愿建議FOLFOX新輔助治療4周期后進(jìn)行評估和決定局部治療方式。2016年9月底至11月中行FOLFOX化療4周期?；熐?，9月中旬，患者CEA進(jìn)一步升至177.7 ng/mL，CT較8月原肝轉(zhuǎn)移灶增大至10 cm，其附近新見一直徑1 cm轉(zhuǎn)移瘤。4周期化療后CEA降至75 ng/mL，CT示新發(fā)小轉(zhuǎn)移灶消失、原10 cm病灶縮小至6.4 cm，評估療效部分緩解（PR）。2016年12月初多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊隨診建議完善直腸、肝臟核磁，除外局部晚期直腸癌和肝臟其他轉(zhuǎn)移病灶后手術(shù)治療。2016年12月19日直腸核磁考慮直腸病變T1N0，2017年1月11日肝核磁證實僅存右肝6.2 cm轉(zhuǎn)移灶。在術(shù)前準(zhǔn)備期間又進(jìn)行FOLFOX化療3周期?；颊哂?月18日行腹腔鏡探查轉(zhuǎn)開腹右肝聯(lián)合肝段切除術(shù)，術(shù)后病理右肝轉(zhuǎn)移性中低分化腺癌，CDX2（＋）。術(shù)后恢復(fù)好，CEA降至5.4 ng/mL。2月23日行開腹直腸癌擴(kuò)大根治、乙狀結(jié)腸腹壁造口術(shù)，術(shù)中見腹腔粘連嚴(yán)重，術(shù)后病理示直腸中分化腺癌ypT2N0。兩次病理中腫瘤退縮分級AJCC/CAP均為Ⅲ級、反應(yīng)差。術(shù)后CEA降至正常，胸腹盆增強CT及肝臟核磁未見轉(zhuǎn)移灶，考慮無瘤狀態(tài)，完成圍手術(shù)期FOLFOX化療后，隨診觀察。見圖1。

三、討論

本例患者屬于可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，治療目標(biāo)應(yīng)是治愈目的的無瘤狀態(tài)，外科手術(shù)是其最重要的根治方法。然而，并非所有患者都能長期生存，尤其是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的患者整體生存明顯低于遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)人群。

新輔助治療能否減少術(shù)后復(fù)發(fā)、延長生存目前還存在一定爭議。新輔助化療理論上具備以下價值：（1）縮小腫瘤、殺滅微小轉(zhuǎn)移，降低腫瘤的早期復(fù)發(fā)率；（2）檢驗治療方案的有效性，為術(shù)后治療提供參考；（3）篩選腫瘤生物學(xué)行為，避免無效手術(shù)。臨床研究方面，在新輔助化療對比單純手術(shù)治療可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的隨機臨床試驗EPOC研究中［1］，圍手術(shù)期化療較對照組提高3年無疾病生存率，但5年總生存率沒有差異。但該試驗入組的大部分為低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，對照組中位總生存率達(dá)到54.3個月，在這樣預(yù)后相對良好的患者人群中新輔助化療獲益不會太明顯，而且該研究中化療完成率偏低，可能也是最后總生存率結(jié)果陰性的原因之一，因此試驗總生存結(jié)果陰性并不令人意外。而不少回顧性研究和薈萃分析結(jié)果提示對復(fù)發(fā)風(fēng)險評估高危的患者新輔助治療可改善預(yù)后。臨床上對可切除的肝轉(zhuǎn)移患者通常采用紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）的臨床危險評分法［2］。2015年歐洲的一項回顧性分析中［3］，對高危患者（臨床危險評分3～5分）新輔助化療可顯著延長無疾病生存率和總生存率。2016年北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一項薈萃分析中［4］，不區(qū)分復(fù)發(fā)風(fēng)險程度時新輔助治療未能改善患者預(yù)后，但對于復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者，新輔助治療后降低死亡風(fēng)險31%。因此，應(yīng)根據(jù)可切除性肝轉(zhuǎn)移患者復(fù)發(fā)風(fēng)險評估來決定是否需要新輔助治療，高?；颊邞?yīng)行新輔助治療。而本例患者最大轉(zhuǎn)移灶遠(yuǎn)大于5 cm、原發(fā)灶術(shù)后12個月內(nèi)肝轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶淋巴結(jié)陽性，臨床危險評分3分，屬于高危，因此我們多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊建議新輔助治療。而事實上，患者2016年8月至9月短短1個月內(nèi)出現(xiàn)新病灶，如果此期間直接手術(shù)，患者會因短期內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶而屬于早期復(fù)發(fā)治療失敗的患者。

圖1 肝臟影像。1A：2016年9月（化療前）增強CT門脈期，1B：2016年11月（化療4周期后）增強CT門脈期，1C：2017年1月（肝臟術(shù)前）肝臟增強MRI T1加權(quán)相；1D：2017年3月（肝臟術(shù)后）肝臟增強MRI T1加權(quán)相

新輔助治療方案中，是否在化療基礎(chǔ)上加靶向藥物更是比較有爭議的話題。對比圍手術(shù)期應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療和單純化療的NEW EPOC試驗［5］，西妥昔單抗聯(lián)合組反而結(jié)果更差，但是該研究在納入人群、數(shù)據(jù)完整性、肝外手術(shù)質(zhì)控等方面存在爭議，結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎看待。NCCN2017年指南刪除了新輔助治療中聯(lián)合靶向藥物，而2016年ESMO共識指南文字部分指出對可切除的預(yù)后差的患者可考慮聯(lián)合了靶向藥物的高效方案［6］。由于這方面缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，加之本例患者因自身經(jīng)濟(jì)上沒有應(yīng)用靶向藥物條件，多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊僅建議新輔助化療?；颊咦罱K取得了影像上PR的療效，但是腫瘤病理退縮反應(yīng)差。這種影像和病理學(xué)評估結(jié)果不一致現(xiàn)象隨著新輔助和轉(zhuǎn)化治療應(yīng)用越來越廣泛而逐漸受到重視。比利時的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)一半左右影像學(xué)緩解患者病理無緩解，而病理學(xué)分級是影響總生存率的獨立因素［7］。反思本例，如果新輔助治療聯(lián)合靶向藥物，或許能最大程度獲得更好的腫瘤病理退縮，進(jìn)一步改善預(yù)后。

在結(jié)直腸癌的診治過程中，還要警惕腫瘤多中心起源的情況，這類患者的比例似有增高的趨勢。從整體病程中我們可以判斷本例患者肝轉(zhuǎn)移為乙狀結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的可能性大，而直腸癌為第二腫瘤。

綜上，本例患者為高復(fù)發(fā)風(fēng)險的可切除性結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，同時合并早期直腸癌，經(jīng)新輔助化療和分次手術(shù)后達(dá)到了無瘤生存的預(yù)期目標(biāo)，診治中充分體現(xiàn)了多學(xué)科協(xié)作的重要性和優(yōu)勢。