HER—2陽(yáng)性乳腺癌輔助化療后聯(lián)合序貫曲妥珠單抗與卡培他濱的療效分析

彭云 倪軍

[摘要]目的 分析HER-2陽(yáng)性乳腺癌輔助化療后聯(lián)合序貫曲妥珠單抗與卡培他濱的療效。方法 選取2013年8月～2016年8月我院收治的220例HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（110例）和對(duì)照組（110例）。觀察組給予曲妥珠單抗1年聯(lián)合4個(gè)療程的3周方案卡培他濱口服治療，對(duì)照組給予曲妥珠單抗1年進(jìn)行治療。記錄并比較兩組患者5、10、15、20、24個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率；比較兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者5、10、15、20、24個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為81.82%、69.09%、52.73%、43.64%、36.37%，高于對(duì)照組的64.55%、38.18%、31.82%、24.55%、21.82%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的OS為（17.41±0.43）個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的（9.52±1.43）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的PFS為（6.51±1.01）個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的（4.42±1.32）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的各種不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者在輔助化療后，在曲妥珠單抗序貫1年的基礎(chǔ)上，疊加卡培他濱能提高患者的無(wú)進(jìn)展生存率、PFS和OS，不良反應(yīng)發(fā)生情況與單獨(dú)使用曲妥珠單抗相當(dāng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]HER-2陽(yáng)性乳腺癌；曲妥珠單抗；卡培他濱；聯(lián)合

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（b）-0094-03

Efficacy of sequential Trastuzumab combined with Capecitabine after adjuvant chemotherapy for HER-2 positive breast cancer

PENG Yun NI Jun

The Second Department of General Surgery， People′s Hospital of Ganzhou City， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

[Abstract] Objective To analyze the efficacy of sequential Trastuzumab combined with Capecitabine after adjuvant chemotherapy for HER-2 positive breast cancer. Methods A total of 220 HER-2 positive breast cancer patients admitted to our hospital from August 2013 to August 2016 were selected as the research objects， they were divided into observation group （110 cases） and control group （110 cases） by random number table method. The observation group was treated with Trastuzumab for one year and Capecitabine for three weeks， while the control group was treated with Trastuzumab for one year. The progression-free survival rates at 5， 10， 15， 20 and 24 months were recorded and compared between the two groups. The progression-free survival （PFS）， total survival （OS） and adverse reactions were compared between the two groups. Results The 5， 10， 15， 20 and 24 months progression-free survival rates in the observation group were 81.82%， 69.09%， 52.73%， 43.64% and 36.37% respectively， higher than those in the control group （64.55%， 38.18%， 31.82%， 24.55%， 21.82%， respectively）， the differences were statistically significant （P<0.05）. The OS of the observation group was （17.41±0.43） months， which was significantly higher than （9.52±1.43） months of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The PFS of the observation group was （6.51±1.01） months， which was significantly higher than （4.42±1.32） months of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion HER-2 positive breast cancer patients after adjuvant chemotherapy， on the basis of trastuzumab sequential 1 year， superimposed capecitabine can improve the progression-free survival， progression-free survival and overall survival of patients. The incidence of adverse reactions is similar to that of trastuzumab alone， which is worthy of clinical application.

[Key words] HER-2 positive breast cancer； Trastuzumab； Capecitabine； Combination

乳腺癌是我國(guó)女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。目前全球每年死于乳腺癌的患者高達(dá)40萬(wàn)，處于女性惡性腫瘤致死率前列[1]。HER-2陽(yáng)性乳腺癌是危險(xiǎn)度較高的一類(lèi)乳腺癌亞型，據(jù)統(tǒng)計(jì)乳腺癌患者中為HER-2陽(yáng)性的患者約占20%～30%[2]。HER-2是一種原癌基因，在細(xì)胞膜上表達(dá)為HER-2蛋白，負(fù)責(zé)傳導(dǎo)信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)分裂。當(dāng)HER-2基因過(guò)度表達(dá)時(shí)，過(guò)多的HER-2蛋白出現(xiàn)在這些癌細(xì)胞表面，促進(jìn)癌細(xì)胞分裂生長(zhǎng)，形成HER2陽(yáng)性腫瘤[3]?，F(xiàn)階段乳腺癌的治療方式包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌以及分子靶向治療等綜合治療手段。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，主要應(yīng)用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療中，是抗HER-2一線藥物[4]?？ㄅ嗨麨I是常用化療藥物，被證實(shí)其聯(lián)合曲妥珠單抗能提高化療效果，改善預(yù)后，但在HER-2陽(yáng)性乳腺癌中的療效尚不明確，本研究通過(guò)探討曲妥珠單抗聯(lián)合治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的臨床效果，為今后提高HER-2陽(yáng)性乳腺癌的治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年8月～2016年8月我院收治的220例HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（110例）和對(duì)照組（110例）。觀察組中，年齡40～70歲，平均（58.21±3.44）歲。對(duì)照組中，年齡45～75歲，平均（60.29±3.98）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)[5-7]：①患者均簽署知情同意書(shū)，免疫組化或FISH檢測(cè)判斷為HER-2基因擴(kuò)增；②卡氏（KPS）評(píng)分﹥70分者；③左室射血分?jǐn)?shù)﹥60%者；④心電圖、肝腎功能、血常規(guī)正常者；⑤預(yù)期生存時(shí)間﹥90 d者。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①有曲妥珠單抗或卡培他濱治療史者；②合并心、肝、腎等其他重要器官?lài)?yán)重病變者；③妊娠、哺乳期婦女或合并其他腫瘤者；④化療不耐受者，對(duì)曲妥珠單抗、卡培他濱過(guò)敏者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2治療方法

對(duì)照組給予曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110020，440 mg（20 ml）/瓶）治療，首次注射劑量為8 mg/kg，后續(xù)每次6 mg/kg，連續(xù)治療18周。觀察組在此基礎(chǔ)上給予卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080101，0.15 g）治療，早晚餐2 h后服用1次，連續(xù)治療14 d后停藥7 d，21 d為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。化療期間出現(xiàn)Ⅱ度手足綜合征或其他Ⅲ度不良反應(yīng)的患者需減少卡培他濱劑量的25%或延緩治療。若發(fā)生心力衰竭等情況需永久停用曲妥珠單抗。每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查，監(jiān)測(cè)患者心電圖和肝腎功能，治療期間每月進(jìn)行1次隨訪[9]。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

記錄并比較兩組患者5、10、15、20、24個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率；比較兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。患者不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：患者毒副反應(yīng)采取通用不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CT-CAE 4.0）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)定[10]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者隨訪期間無(wú)進(jìn)展生存率的比較

觀察組各時(shí)間段的無(wú)進(jìn)展生存率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者PFS和OS的比較

觀察組患者的OS為（17.41±0.43）個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的（9.52±1.43）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.4325，P=0.000）；觀察組患者的PFS為（6.51±1.01）個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的（4.42±1.32）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.9136，P=0.0000）。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者的白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、手足綜合征、脫發(fā)和腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

隨著近年來(lái)輔助化療的不斷發(fā)展，其在乳腺癌中的應(yīng)用效果成為研究熱點(diǎn)。臨床研究顯示，輔助化療后序貫曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱能有效延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存率和OS。本研究將輔助化療后序貫曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中，取得了良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

本研究對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者輔助化療后采用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療，一方面考慮到曲妥珠單抗在乳腺癌治療中得到較為廣泛的使用，其療效已經(jīng)被證實(shí)；曲妥珠單抗是FDA批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤治療的單抗藥物，在治療實(shí)體瘤疾病中具有重要地位[11]。現(xiàn)有研究顯示，聯(lián)合卡培他濱使用能有效提高HER-2陽(yáng)性乳腺癌的臨床效果[12]，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者5、10、15、20、24個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為81.82%、69.09%、52.73%、43.64%、36.37%，高于對(duì)照組的64.55%、38.18%、31.82%、24.55%、21.82%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的OS為（17.41±0.43）個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的（9.52±1.43）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的PFS為（6.51±1.01）個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的（4.42±1.32）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示聯(lián)合用藥效果更好，對(duì)延長(zhǎng)PFS，改善患者預(yù)后有重要作用，患者受益頗多。HER-2為單一受體樣跨膜蛋白，可促進(jìn)癌細(xì)胞表面相關(guān)蛋白的表達(dá)，激活HER-2受體，活化下游信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移[13]。曲妥珠單抗可減少細(xì)胞膜HER-2水平，阻滯異源與同源二聚體的合成，同時(shí)降低M-c-1蛋白水平，能有效抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)患者化療敏感性[14]。兩組患者的白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、手足綜合征、脫發(fā)和腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示使用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌的不良反應(yīng)發(fā)生情況與單獨(dú)使用曲妥珠單抗相當(dāng)，考慮卡培他濱是一種細(xì)胞毒性制劑，該藥物為氟尿嘧啶前體藥物，能在腫瘤病灶中轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，而抑制腫瘤活性和細(xì)胞毒性，并顯著提高病灶內(nèi)的藥物濃度，降低毒副作用[15]。

綜上所述，HER-2陽(yáng)性乳腺癌輔助化療后序貫曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱具有良好的臨床療效，能有效延長(zhǎng)PFS和OS，同時(shí)提高隨訪期間患者的無(wú)進(jìn)展生存率，能有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，用藥安全，具有推廣價(jià)值。此外，因條件受限，目前樣本雖較大，但由于部分患者生化資料缺失導(dǎo)致無(wú)法增加生化指標(biāo)的觀察，今后將進(jìn)一步完善研究，提高研究?jī)r(jià)值。

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（收稿日期：2018-11-21 本文編輯：劉克明）