后循環(huán)急性缺血性卒中血管內(nèi)治療與靜脈溶栓的對(duì)照研究

羅崗，黃祎諾，莫大鵬，孫忠良，馬寧，高峰，宋立剛，孫瑄，劉戀，霍曉川，王博，賈白雪，李曉青，徐曉彤，繆中榮

急性缺血性卒中具有高致殘率及高死亡率的特點(diǎn)，尤其是后循環(huán)急性缺血性卒中[1-2]。過去20年間，靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）一直是急性缺血性卒中患者恢復(fù)血流再灌注的唯一有效治療措施。然而，對(duì)于腦大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者，IVT治療的有效性明顯下降，且由于其嚴(yán)格的治療時(shí)間窗與較多的禁忌證，大大限制了IVT在臨床治療中的應(yīng)用[3-4]。2015年，隨著國際上5項(xiàng)關(guān)于前循環(huán)顱內(nèi)大血管閉塞致急性缺血性卒中血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究陽性結(jié)果的公布，為急性缺血性卒中EVT提供了確鑿證據(jù)[5-9]。中美卒中治療指南隨之進(jìn)行了更新。但對(duì)于后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中EVT治療的有效性和安全性，5項(xiàng)研究均未提供明確證據(jù)。

在后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者中，由于腦干小的梗死灶會(huì)導(dǎo)致災(zāi)難性的后果，因此后循環(huán)卒中相較于前循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者的臨床預(yù)后更差[2]。此外，由于后循環(huán)的很多分支來源于椎-基底動(dòng)脈主干，使得深穿支卒中是EVT過程中最常見的并發(fā)癥之一[10]。因此，對(duì)于后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者是否能從EVT中獲益，目前仍不確切。最近，一些小的先驅(qū)性研究結(jié)果提示，后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者有從EVT獲益的趨勢，鑒于這些研究結(jié)果及椎-基底動(dòng)脈閉塞可能導(dǎo)致的致命性臨床預(yù)后，進(jìn)行本研究來評(píng)估后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者行EVT治療后的臨床結(jié)局是否優(yōu)于匹配組行IVT治療的患者[11-24]。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 本研究是一項(xiàng)單中心的巢式病例對(duì)照研究。研究對(duì)象來源于2012年3月-2016年11月在北京天壇醫(yī)院診治的后循環(huán)急性缺血性卒中患者（篩選流程見圖1）：用rt-PA進(jìn)行IVT的后循環(huán)急性缺血性卒中患者，作為IVT組；術(shù)前未進(jìn)行IVT，用Solitaire AB取栓支架（ev3，Irvine，California，USA）進(jìn)行EVT的后循環(huán)急性缺血性卒中患者，作為EVT組。

兩組基線資料提取主要包括：年齡、性別、入院NIHSS評(píng)分、發(fā)病至治療時(shí)間、缺血性卒中亞型及病史（包括高血壓病史、糖尿病史、心房顫動(dòng)病史、卒中病史、吸煙史等）。篩選后以1∶1比例匹配兩組患者的年齡、性別、入院NIHSS評(píng)分、發(fā)病至治療時(shí)間及卒中亞型（TOAST分型）[25]。

圖1 患者篩選流程圖

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②接受IVT患者需用標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA溶栓：0.9 mg/kg[超過3 h時(shí)間窗的患者如需進(jìn)行IVT，則需行MRI評(píng)估，若MRI灌注加權(quán)成像與DWI的不匹配區(qū)≥20%，同時(shí)MRI上后循環(huán)急性缺血性卒中預(yù)后早期計(jì)算機(jī)斷層評(píng)分≥7分（提示良好預(yù)后的最佳評(píng)分界值），方可進(jìn)行超時(shí)間窗IVT]，接受EVT治療的患者需在后循環(huán)急性缺血性卒中發(fā)病12 h內(nèi)開始治療[26]；③本次卒中發(fā)病前，患者具有獨(dú)立的神經(jīng)功能（定義為mRS評(píng)分≤1分）；④基線NIHSS評(píng)分≥10分（NIHSS評(píng)分10分以上與大血管閉塞相關(guān)[27]）；⑤接受EVT治療的患者，治療前經(jīng)MRA/CTA/DSA影像證實(shí)后循環(huán)椎-基底動(dòng)脈閉塞；⑥接受EVT治療的患者，機(jī)械取栓過程中使用的主要器械為Solitaire AB取栓支架，可附加球囊和（或）支架成形術(shù)；⑦經(jīng)北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)科與神經(jīng)介入科醫(yī)師評(píng)估后，一致認(rèn)為患者接受IVT或EVT治療后可從中獲益。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者卒中病因?yàn)閯?dòng)脈夾層、動(dòng)脈炎或Moyamoya??；②治療前影像學(xué)提示患者存在ICH；③血肌酐＞2.0 mg/dL（177 μmol/L）或腎小球?yàn)V過率＜30 mL/min；④既往有蛛網(wǎng)膜下腔出血、腫瘤、ICH、顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形病史；⑤接受EVT治療的患者，治療前有大的梗死病灶（定義為中腦/腦橋/任意一側(cè)小腦的梗死面積超過2/3區(qū)域）；⑥既往對(duì)造影劑、阿司匹林、氯吡格雷或麻醉藥物過敏。

本研究啟動(dòng)前已獲得北京天壇醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者治療前均獲得患者本人或其法定代理人知情同意。

1.2 血管內(nèi)治療 接受EVT治療的患者術(shù)前均行全身麻醉。股動(dòng)脈穿刺成功后，將6F導(dǎo)引導(dǎo)管置于椎動(dòng)脈V2段遠(yuǎn)端。術(shù)中靜脈持續(xù)微量泵入肝素，將活化凝血時(shí)間維持在250～300 s。在路圖指引下，將Rebar微導(dǎo)管（Covidien，Irvine，California，USA）通過0.014英寸微導(dǎo)絲（Transend；Stryker，Kalamazoo，Michigan，USA）穿過血管閉塞段，隨之血管造影證實(shí)微導(dǎo)管在靶區(qū)域。當(dāng)取栓支架Solitaire AB通過微導(dǎo)管放置至血管閉塞段后，緩慢釋放支架且靜待5～7 min，使支架完全釋放。血管造影觀察閉塞血管是否再通，若造影顯示閉塞血管恢復(fù)再通（mTICI≥2b/3），則取栓支架與微導(dǎo)管一同回收至導(dǎo)引導(dǎo)管完成取栓過程。第一次取栓后若閉塞血管未能再通或再通不完全，可重復(fù)取栓。取栓術(shù)后20 min造影，如果發(fā)現(xiàn)椎-基底動(dòng)脈殘余狹窄段狹窄程度＞70%且其遠(yuǎn)端血流再灌注不充分/殘余狹窄段再閉塞/殘余狹窄段有新鮮血栓形成，則可在殘余狹窄段進(jìn)行支架成形[Apollo球擴(kuò)支架（MicroPort Medical，Shanghai，China），Wingspan自膨支架（Boston Scientific Corporation，Stryker，USA）或Solitaire AB取栓支架]和（或）球囊成形（Gateway，Boston Scientific Corporation，Natick，Massachusetts，USA）。一旦決定對(duì)狹窄段進(jìn)行血管支架成形，需要通過鼻飼胃管給予術(shù)前24 h內(nèi)未用過抗血小板藥物患者負(fù)荷量的阿司匹林（300 mg）、氯吡格雷（300 mg）及泮托拉唑。取栓術(shù)后殘余狹窄如需進(jìn)行支架成形和（或）球囊成形，成形支架種類的選擇主要依據(jù)病變特點(diǎn)及血管特征[28-29]。支架成形術(shù)后，若支架內(nèi)有血栓形成且阻礙前向血流，可局部應(yīng)用替羅非班行動(dòng)脈溶栓。

1.3 臨床結(jié)局評(píng)價(jià) 主要臨床結(jié)局指標(biāo)為90 d的mRS評(píng)分。良好臨床預(yù)后定義為取栓術(shù)后90 d的mRS評(píng)分≤1分；獨(dú)立神經(jīng)功能預(yù)后定義為取栓術(shù)后90 d的mRS評(píng)分≤2分[30-31]。

安全性結(jié)局包括EVT及IVT后90 d全因死亡率與24 h ICH。ICH的標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）中的定義：①腦實(shí)質(zhì)出血定義為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)有占位效應(yīng)出血；②癥狀性腦出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）定義為治療后神經(jīng)影像學(xué)顯示任何類型的ICH且患者神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分增加≥4分；③全因ICH定義為治療后影像學(xué)顯示任何類型的ICH（不考慮神經(jīng)功能的變化）?；颊?0 d的隨訪由本中心實(shí)驗(yàn)室有資質(zhì)的神經(jīng)病學(xué)醫(yī)師通過電話或門診實(shí)現(xiàn)[32]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 兩組基線變量的比較用單因素分析。連續(xù)變量均數(shù)（正態(tài)分布）或中位數(shù)（非正態(tài)分布）的組間比較使用t檢驗(yàn)或曼惠特尼U檢驗(yàn)。分類變量組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。為了使得兩組的基線資料具有可比性，使用傾向性評(píng)分以1∶1比例匹配兩組之間的年齡、性別、入院NIHSS評(píng)分、發(fā)病至治療時(shí)間及缺血性卒中亞型5個(gè)潛在性混雜變量。利用ROC曲線的C統(tǒng)計(jì)量計(jì)算模型的擬合優(yōu)度，匹配用最近鄰居法以1∶1比例滿足卡鉗值≤0.25傾向性評(píng)分對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差，若溶栓組有多個(gè)患者可以與取栓組匹配，則選擇其中之一。應(yīng)用二元Logistic回歸比較兩組的OR及95%CI，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Stata/MP 14（StataCorp LP，College Station，TX，USA）計(jì)算傾向性評(píng)分及以1∶1比例匹配兩組患者基線信息，其他分析以SPSS 21.0（IBM SPSS，Armonk，NY，USA）版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 2012年3月-2016年11月，共納入北京天壇醫(yī)院328例后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者，其中接受EVT治療69例，IVT治療259例。結(jié)果顯示與IVT組相比，EVT組患者更年輕、男性更多、入院NIHSS評(píng)分更高、發(fā)病至治療的時(shí)間更長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各卒中亞型比例在兩組也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（所有P＜0.001），兩組均以大動(dòng)脈粥樣硬化型為主，其中EVT組占91.3%，IVT組占63.3%（表1）。

經(jīng)傾向性評(píng)分匹配限定變量后，兩組各有55例患者匹配成功，匹配后兩組患者基線特征相似（表2）。

2.2 有效性結(jié)局 在校正潛在性混雜因素后，比較兩組主要臨床結(jié)局（90 d的mRS評(píng)分）應(yīng)用多變量邏輯回歸分析。EVT組90 d良好預(yù)后（mRS評(píng)分≤1分）及神經(jīng)功能獨(dú)立（mRS評(píng)分≤2分）均低于IVT組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

匹配后兩組90 d的主要臨床結(jié)局評(píng)分分布沒有偏移。匹配后EVT組90 d mRS評(píng)分≤1分比例及mRS評(píng)分≤2分比例均低于IVT組，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

2.3 安全性結(jié)局 在校正潛在性混雜因素后，EVT組90 d全因死亡率高于IVT組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24.6% vs 18.0%；校正OR 0.811；95%CI 0.358～1.837；P=0.616）（表3）。匹配后兩組90 d全因死亡率比較，EVT組較IVT組雖有增加死亡趨勢（23.6% vs 20.0%；OR 1.238；95%CI 0.500～3.068；P=0.645），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 EVT組與IVT組所有患者的基線特征

表2 匹配后EVT組與IVT組患者的基線特征

治療期間ICH風(fēng)險(xiǎn)比較，24 h SICH、腦實(shí)質(zhì)出血及所有類型ICH，EVT組均高于IVT組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。匹配后，EVT組的24 h SICH及所有類型ICH均高于IVT組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組腦實(shí)質(zhì)出血比例相同（表4）。

以上結(jié)果提示，治療期間ICH風(fēng)險(xiǎn)及90 d全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，EVT組雖有高于IVT組的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩種治療方式安全性結(jié)局相似。

3 討論

目前對(duì)于后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者，支架取栓與單純IVT的臨床結(jié)局尚沒有相關(guān)報(bào)道。本研究同時(shí)納入了后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中接受EVT治療與單純IVT治療的患者，以比較兩種治療方式的臨床療效及安全性。研究結(jié)果提示對(duì)發(fā)病12 h之內(nèi)的后循環(huán)急性缺血性卒中患者，使用Solitaire AB支架取栓較單純IVT，并不能進(jìn)一步改善患者的臨床結(jié)局。后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中行EVT和IVT治療臨床結(jié)局并無明顯差異，分析其原因，可能主要有以下幾個(gè)方面：首先，既往研究提示除了血管再通因素外，很多因素（如側(cè)支循環(huán)、血栓部位及長度）可影響后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者的臨床結(jié)局[33-34]。其次，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。╥ntracranial atherosclerotic disease，IAD）是缺血性卒中的主要病因，尤其在中國人群中，而且IAD相關(guān)的血管閉塞在后循環(huán)發(fā)生比例高于前循環(huán)。本研究中，接受EVT治療的患者在原位狹窄基礎(chǔ)上的血管閉塞患者比例為91.3%（n=63），匹配組為89.1%（n=49），與既往研究報(bào)道的比例基本一致[35-36]。最近，Y.W.Kim與他的團(tuán)隊(duì)[37]研究報(bào)道接受EVT治療的后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者，IAD引起的血管閉塞與差的臨床結(jié)局具有相關(guān)性。Nicola Gilberti等[34]的研究也發(fā)現(xiàn)，接受EVT治療的后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者，心源性栓塞致血管閉塞患者與好的臨床結(jié)局具有相關(guān)性。這些研究提示，一些后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者可能不適合實(shí)施支架取栓的EVT。再次，雖然EVT組與IVT組發(fā)病至開始治療的時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是EVT組的發(fā)病至開始治療時(shí)間要長于IVT組，這種延長的時(shí)間可能會(huì)增加支架取栓將血栓取出的難度，而且關(guān)于EVT的薈萃分析也顯示開始治療的時(shí)間越早，患者的臨床預(yù)后越好[38]。此外，既往所有報(bào)道的后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中EVT治療的研究中，僅Tommy Anderson與其團(tuán)隊(duì)[13]研究結(jié)果顯示90 d mRS評(píng)分≤2分的比例為57%，其他研究的該比例均波動(dòng)在30%左右[11-12，14-24]。Anderson研究區(qū)別于其他研究不同之處是其實(shí)施EVT過程中，使用了多種類型的機(jī)械裝置和血管再通策略，提示不同發(fā)病機(jī)制的后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者可能從不同類型的機(jī)械裝置和血管再通策略中獲益。

表3 EVT組與IVT組所有患者的臨床結(jié)局

表4 匹配后EVT組與IVT組患者的臨床結(jié)局

安全性結(jié)局方面（24 h任何ICH及90 d全因死亡率），EVT組均稍遜于IVT組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究EVT組患者90 d全因死亡率為24.6%，匹配后為23.6%；24 h SICH為5.8%，匹配后為7.3%。既往研究報(bào)道接受EVT治療的后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者90 d死亡率波動(dòng)于21%～33%，發(fā)生SICH比例約為16.1%[11-13，17-24]。這些結(jié)果與本研究結(jié)果相似。此外，接受EVT治療的后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者90 d全因死亡率與24 h所有類型ICH比例均高于前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中行EVT后的比例[39]。這可能由于后循環(huán)本身的解剖特點(diǎn)所致，后循環(huán)的血管壁較前循環(huán)薄，且發(fā)出許多供應(yīng)腦干及基底節(jié)的分支[40]。同時(shí)，本研究中多數(shù)患者的病因?yàn)榇髣?dòng)脈粥樣硬化型。P.Mordasini等[23]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于IAD致急性基底動(dòng)脈閉塞患者使用支架取栓裝置實(shí)施EVT相對(duì)困難，同時(shí)該類患者第一次取栓后，通常需要再次或多次取栓及額外的球囊或支架成形，導(dǎo)致EVT時(shí)間延長而增加了ICH風(fēng)險(xiǎn)及新的腦梗死病灶或舊的腦梗死面積擴(kuò)大。而且額外的血管成形，由于可引起從主干血管發(fā)出小的深穿支血管扭曲及支架成形常并發(fā)的“雪犁效應(yīng)”，亦可增加ICH及新的腦梗死病灶或舊的腦梗死面積擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)[41]。另外，EVT過程會(huì)造成局部血管內(nèi)皮損傷而激活該處的血小板聚集形成血栓，形成的血栓導(dǎo)致分支開口狹窄引發(fā)遲發(fā)性腦梗死[39，41-42]。

本研究是第一次比較后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者行EVT與IVT治療臨床結(jié)局的報(bào)道，結(jié)果提示對(duì)于后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者，應(yīng)用支架取栓的EVT治療相比IVT治療，并不能使患者額外獲益。但這不會(huì)阻礙EVT治療在后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者中的進(jìn)一步研究，因?yàn)橐恍┭芯刻崾拘脑葱运ㄈc栓塞導(dǎo)致的后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中患者實(shí)施EVT治療后有好的臨床結(jié)局，提示不同亞型的后循環(huán)卒中可能會(huì)從EVT治療中獲得更好的臨床獲益[34，39]。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究過程中不可能排除所有潛在性的混雜因素，因此研究結(jié)果可能會(huì)存在偏倚。其次，雖然本研究在中國較大的卒中中心實(shí)施，但單中心的技術(shù)水平與不同人種的病因差異，導(dǎo)致本研究在外推性方面存在不足。再次，IVT用于急性缺血性卒中的治療已有20余年的歷史，而EVT被指南推薦用于前循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中僅有2年多時(shí)間，與IVT治療相比，EVT患者的篩選仍存在很多爭議，尤其是在后循環(huán)急性缺血性卒中方面，因此患者的篩選也可能會(huì)影響本研究的結(jié)果?？傊?，對(duì)于后循環(huán)大血管閉塞致急性缺血性卒中EVT與IVT治療臨床結(jié)局的比較，還需要大型前瞻性多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

【點(diǎn)睛】對(duì)于后循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者，行支架取栓治療可能不優(yōu)于靜脈溶栓治療。