充血性心力衰竭患者血清25-OH-VitD3水平變化及臨床意義

梁顯鋒，張強，梁顯席

充血性心力衰竭（CHF）是指各種結(jié)構(gòu)性和功能性心臟疾病損傷心肌并導(dǎo)致心臟收縮力下降和心腔內(nèi)壓力增大的的綜合征侯群，典型癥狀包括呼吸困難、胸悶氣喘、運動耐量下降等[1,2]。早期判斷CHF病情嚴(yán)重程度并制定針對性臨床治療方案，是緩解CHF病情，改善預(yù)后的重要手段。維生素D3（VitD3）是人體生命所必需的脂溶性維生素，1,25-二羥維生素D3是VitD3活性形式，主要參與了鈣磷代謝和骨代謝，并介導(dǎo)了組織增生、分化、凋亡等生理過程[3]。25羥維生素D3（25-OH-VitD3）是VitD3的代謝產(chǎn)物，在人體中含量豐富且穩(wěn)定存在，能較好的反映人體中VitD3水平。有研究發(fā)現(xiàn)[4-7]，VitD3不足與2型糖尿病、骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤等多種疾病密切相關(guān)。國外有研究顯示[8]，在心血管疾病患者中存在25-OHVitD3缺乏現(xiàn)象，并推測25-OH-VitD3可能與慢性心力衰竭發(fā)病有關(guān)。本研究通過測定CHF患者血清25-OH-VitD3，旨在探討其與CHF嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2015年9月至2017年9月于靖西市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的141例CHF患者為研究對象，其中男性78例，女性63例；年齡56～79歲，平均（67.29±7.23）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI） 22～29 kg/m2，平均（24.31±3.67）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[9]中有關(guān)CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者入院前6個月內(nèi)未接受激素類藥物以及免疫抑制劑治療；③病歷資料完整者；④符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求；⑤患者或家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能障礙者；②急、慢性炎癥反應(yīng)性疾病患者；③自身免疫性疾病患者；④納入研究前的6個月內(nèi)發(fā)生過急性心肌梗死的患者；⑤近3個月內(nèi)有補充維生素D或者鈣劑；⑥惡性腫瘤患者。其中根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）分為 Ⅰ級32例， NYHA Ⅱ級43例， NYHA Ⅲ級37例， NYHA Ⅳ級29例。并于同期隨機選取40例健康體檢者為對照組。

1.2 方法

1.2.1 血清25-OH-VitD3檢測收集CHF患者入院次日清晨空腹肘靜脈血5 ml，健康體檢者于體檢當(dāng)日抽取5 ml空腹肘靜脈血，將標(biāo)本置于室溫下，2 h后以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，留取上清液置于-70 ℃環(huán)境下保存，留待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清25-OH-VitD3，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。

1.2.2 超聲心動圖檢測采用PHILLIPS IU22型彩色多普勒超聲診斷儀對研究對象進行心臟彩色多普勒超聲心動圖檢查，探頭的頻率設(shè)置為2.5 MHz，檢測指標(biāo)包括左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.3 隨訪所有患者出院后經(jīng)電話或者門診定期隨訪，隨訪時間為1年，隨訪內(nèi)容包括病情變化和終點時間，其中終點事件為患者出現(xiàn)不良心血管事件，包括心肌梗死、心絞痛、心力衰竭急性發(fā)作或者心源性死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件對研究中相關(guān)數(shù)據(jù)錄入并進行統(tǒng)計分析，定量資料的描述采用（±s）表示，多組獨立樣本的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組獨立樣本的比較采用成組t檢驗，定性資料的描述采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗，血清25-OHVitD3與BNP、LVESD、LVEDD、LVEF的關(guān)系采用Pearson積矩相關(guān)分析，利用COX比例風(fēng)險回歸模型計算受試者工作特征曲線（ROC）以評估25-OH-VitD3對CHF患者不良預(yù)后的預(yù)測價值，據(jù)約登指數(shù)選取25-OH-VitD3截斷值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組基線資料比較各組性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2 CHF患者與健康體檢者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超聲心動圖參數(shù)比較CHF患者25-OH-VitD3、LVEF低于健康體檢者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-12.416、-26.245，P＜0.05），CHF患者NT-proBNP、LVESD、LVEDD高于健康體檢者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=24.829、9.607、13.562，P＜0.05）（表2）。

2.3 不同NYHA分級患者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超聲心動圖參數(shù)比較不同NYHA分級的CHF患者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超聲心動圖參數(shù)經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=22.039、64.572、16.915、32.607、24.116），隨著NYHA分級增加，25-OH-VitD3、LVEF水平逐漸降低，NT-proBNP、LVESD、LVEDD水平逐漸增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表1 比較各組基線資料（±s）

表1 比較各組基線資料（±s）

基線資料 NYHA I級 NYHA I級 NYHA I級 NYHA I級 對照組 F/χ2值 P值性別（男/女） 16/16 26/17 20/17 17/12 23/17 0.982 0.913年齡（歲） 68.51±6.27 68.02±6.95 68.12±7.24 68.22±6.51 68.22±6.51 0.635 0.397體質(zhì)指數(shù)（kg/m2） 23.56±3.18 24.59±3.81 22.96±3.50 23.97±3.26 23.97±3.26 0.591 0.417

表2 比較CHF患者與健康體檢者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超聲心動圖參數(shù)（±s）

表2 比較CHF患者與健康體檢者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超聲心動圖參數(shù)（±s）

注：25-OH-VitD3：25羥維生素D3；NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體；LVEDS：左心室收縮末期內(nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

指標(biāo) CHF患者（n=141） 健康體檢者（n=40） t值 P值25-OH-VitD3（μg/L） 14.29±5.16 25.56±4.73 -12.416 ＜0.001 NT-proBNP（pg/ml） 6395.82±892.70 1023.97±736.45 24.829 ＜0.001 LVESD（mm） 52.30±7.19 40.11±6.72 9.607 ＜0.001 LVEDD（mm） 64.83±5.91 50.29±6.24 13.562 ＜0.001 LVEF（%） 47.96±6.67 78.55±5.89 -26.245 ＜0.001

表3 不同NYHA分級患者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

表3 不同NYHA分級患者血清25-OH-VitD3、NT-proBNP及超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

注：25-OH-VitD3：25羥維生素D3；NT-proBNP：N端前腦鈉肽；LVEDS：左心室收縮末期內(nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；與NYHA Ⅰ級比較，aP＜0.05；與NYHA Ⅱ級比較，bP＜0.05，與NYHA Ⅲ級比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 25-OH-VitD3（μg/L） NT-proBNP（pg/ml） LVESD（mm） LVEDD（mm） LVEF（%）NYHA Ⅰ級 32 15.83±3.89 4972.68±1132.34 45.56±5.12 55.23±5.25 59.80±6.25 NYHA Ⅱ級 43 14.65±3.92a 6224.50±925.50a 49.72±4.86a 62.29±4.93a 53.24±6.90a NYHA Ⅲ級 37 13.27±4.10ab 76034.12±936.45ab 54.34±4.28ab 67.32±5.71ab 46.61±5.79ab NYHA Ⅳ級 29 11.06±3.97abc 9392.76±1039.52abc 59.23±5.34abc 73.08±5.56abc 40.39±6.26abc F值 - 22.039 64.572 16.915 32.607 24.116 P值 - ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 CHF患者血清25-OH-VitD3水平與NT-proBNP及超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)性經(jīng)Pearson積矩相關(guān)分析，CHF患者血清25-OH-VitD3與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.728，P＜0.05），與超聲心動圖參數(shù)中的LVESD、LVEDD呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.671、-0.629，P＜0.05），與LVEF呈正相關(guān)（r=0.724，P＜0.05）。

2.5 血清25-OH-VitD3對CHF患者不良預(yù)后的預(yù)測價值隨訪期間，共49例患者發(fā)生不良心血管事件，發(fā)生率為34.75%。采用COX比例風(fēng)險回歸模型評估血清25-OH-VitD3對CHF患者不良心血管事件的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，ROC曲線下面積AUC（C統(tǒng)計量）為0.846，95%CI：0.769～0.923，約登指數(shù)最大為0.722，此時的截斷值為13.76 μg/L，靈敏度、特異性分別為0.82、0.76，準(zhǔn)確性為0.79（圖1）。

圖1 血清25-OH-VitD3預(yù)測CHF患者不良預(yù)后的ROC曲線

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示[12]，VitD缺乏在人群中的比例高達(dá)69%，老年人由于生理因素等VitD缺乏現(xiàn)象更為顯著。研究表明[13,14]，VitD不足或者缺乏的人群胰島素抵抗或者高血壓發(fā)病率高于VitD正常人群，并且患者發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化等心血管疾病的可能性更大。此外，VitD可保護血管并降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險[15]。Tishkoff等[16]研究證實，VitD高低與心血管疾病有關(guān)，VitD充足通過影響細(xì)胞外基質(zhì)而延緩心室肥大，抑制心肌重塑，降低動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險，并且還能增強心肌收縮功能和調(diào)節(jié)BNP分泌，抑制炎性細(xì)胞因子釋放。曾雪等[17]顯示，25-OH-VitD3缺乏增加慢性心力衰竭發(fā)病率，其可作為評估心力衰竭病情及預(yù)后的標(biāo)記物?？梢?，VitD參與了心血管疾病、惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)病過程。25-（OH）D3為VitD在人體中的代謝產(chǎn)物，能在血液中穩(wěn)定存在，檢測25-（OH）D3可有效反映機體中VitD水平[18]。本研究中，CHF患者25-OH-VitD3、LVEF低于健康體檢者，與有關(guān)結(jié)果相似[19]，即心肌梗死、慢性心力衰竭等心血管疾病患者中25-OH-VitD3缺乏或不足?？赡芘c心血管疾病患者活動量明顯減少和日照時間不足有關(guān)。BNP具有抑制交感神經(jīng)和醛固酮分泌和擴張血管的作用，是評估心室功能的重要標(biāo)記物，與心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)，NT-proBNP是由心室肌細(xì)胞合成并分泌的BNP的N端無功能片段，能在血液中穩(wěn)定存在，且半衰期長，可反映機體BNP含量，同時也能評估心功能情況[20]。LVESD、LVEDD、LVEF是反映心功能的常見指標(biāo)，LVESD、LVEDD越大、LVEF越低提示心功能越差。研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者較健康體檢者LVESD、LVEDD高，LVEF低，說明CHF患者存在不同程度心功能異常。NYHA分級可用于評估CHF心功能，分級越高提示患者預(yù)后越差。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著NYHA分級增加，25-OH-VitD3、LVEF水平逐漸降低，NT-proBNP、LVESD、LVEDD水平逐漸增加，提示25-OH-VitD3、NT-proBNP以及超聲心動圖參數(shù)與心功能嚴(yán)重程度密切相關(guān)。25-OH-VitD3參與了CHF的發(fā)病過程，可能與25-OH-VitD3缺乏或不足減弱了心肌的收縮功能，并且促進了心肌重塑等有關(guān)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，CHF患者血清25-OH-VitD3與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)性，與超聲心動圖參數(shù)中的LVESD、LVEDD呈負(fù)相關(guān)性，與LVEF呈正相關(guān)性，提示25-OH-VitD3可作為反映心功能嚴(yán)重程度的標(biāo)記物。

研究表明[21]，25-OH-VitD3可反映心力衰竭患者終末期病情的轉(zhuǎn)歸，并且與患者預(yù)后密切相關(guān)，可能是因為25-OH-VitD3缺乏或不足消弱了免疫抑制反應(yīng)和血管平滑肌細(xì)胞的增值，同時也削弱了腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性的抑制作用，導(dǎo)致心室肥厚程度加重，同時，25-OH-VitD3缺乏還打破了機體炎性細(xì)胞因子的動態(tài)平衡，導(dǎo)致促炎因子表達(dá)上調(diào)，抗炎細(xì)胞因子下調(diào)，最終損傷內(nèi)皮細(xì)胞，并使動脈壁慢性炎癥加重，導(dǎo)致心功能惡化。本研究隨訪過程中共49例患者發(fā)生不良心血管事件，發(fā)生率為34.75 %。25-OH-VitD3預(yù)測CHF患者不良心血管事件的ROC曲線下面積為0.846，靈敏度、特異性分別為0.82、0.76，準(zhǔn)確性為0.79，提示25-OH-VitD3可作為臨床輔助預(yù)測CHF患者不良預(yù)后的指標(biāo)。進一步結(jié)果顯示，25-OH-VitD3＜13.76 μg/L組不良心血管事件發(fā)生率高于25-OH-VitD3≥13.76 μg/L組，說明25-OH-VitD3與CHF患者不良預(yù)后密切相關(guān)，25-OH-VitD3缺乏或者不足的患者更易發(fā)生不良心血管事件。

綜上所述，25-OH-VitD3在CHF患者中表達(dá)下調(diào)，且與CHF病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，早期檢測可作為臨床輔助預(yù)測CHF患者不良心血管事件的實驗室指標(biāo)，臨床上具有重要的參考價值。