H型高血壓伴冠心病患者血漿Hcy、ADMA水平變化及臨床意義

郭華，姜金鐘，苗維，田守森，王植榮

高血壓是全球最重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，我國(guó)成人高血壓患病率為18.8%。如此大規(guī)模的患病人群，血壓有效控制率僅為6.1%，每20例患者中僅1例血壓得到有效控制[1]。H型高血壓指高血壓同時(shí)伴有高同型半胱氨酸（Hcy）血癥，自1969年發(fā)現(xiàn)Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[2]，越來(lái)越多研究表明Hcy升高導(dǎo)致高血壓患者腦卒中和缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高[3]。流行病學(xué)資料顯示，以血Hcy水平＞10 μmol/L為高同型半胱氨酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，則我國(guó)H型高血壓占比達(dá)75%[4]，《中國(guó)高血壓防治指南》和美國(guó)卒中雜質(zhì)相繼將其列入高血壓和腦卒中一級(jí)可預(yù)防的危險(xiǎn)因素[1,5]。冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）的簡(jiǎn)稱，是高血壓常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是心血管疾病中發(fā)病率和死亡率最高的疾病[6]，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)，Hcy與冠心病患者的全因死亡率密切相關(guān)，是獨(dú)立于傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素之外的危險(xiǎn)因素[7]。不對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）能夠抑制一氧化氮合酶（NOS）的活性影響NO的分泌，進(jìn)而影響血管舒縮功能，對(duì)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展具有重要意義[8]。本研究納入H型高血壓合并冠心病的患者，分析Hcy、ADMA其在預(yù)測(cè)冠脈動(dòng)脈（冠脈）病變程度的意義，為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2017年1月至2017年12月于滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科收治的高血壓合并疑似或明確冠心病患者119例，男性88例，女性31例，年齡45～70歲，平均（56.4±9.8）歲。根據(jù)冠脈造影結(jié)果顯示冠心病96例，非冠心病23例。根據(jù)血清半胱氨酸檢測(cè)結(jié)果，將患者分為H型高血壓85例（H型高血壓組，Hcy＞10 μmol/L），非H型高血壓34例（非H型高血壓組，Hcy≤10 μmol/L）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)高血壓防治指南》[1]；②冠心病診斷依據(jù)冠脈造影結(jié)果，同時(shí)參考《中國(guó)心血管病防治指南》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③所有患者均了解本研究，接受冠脈造影檢查，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除外冠心病的嚴(yán)重心臟疾病，嚴(yán)重心功能不全；②肝腎功能衰竭，甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌疾病，繼發(fā)性高血壓；③嚴(yán)重貧血、營(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)重感染，惡性腫瘤；④三個(gè)月內(nèi)服用抗癲癇藥、葉酸、B族維生素等影響Hcy代謝的藥物；⑤臨床資料不全，依從性差者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 冠脈造影[10]所有患者在入院后擇期行冠脈造影術(shù)，采用Judkins法穿刺，行左右冠脈造影。采用Gensini積分法評(píng)價(jià)冠脈狹窄程度，血管狹窄程度≤25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，100%計(jì)32分。給予不同血管相應(yīng)積分系數(shù)，將各血管的狹窄程度得分乘以積分系數(shù)再求和得到冠脈狹窄程度的總積分。

1.3 資料采集和血液檢查詳細(xì)詢問(wèn)并記錄患者病史和一般信息，如性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史、糖尿病、用藥史等。所有患者與入院次日清晨，采集空腹靜脈血標(biāo)本，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等。另取一管血液標(biāo)本靜置30 min后3000 rpm離心15 min，分離血清后保存至-80℃?zhèn)溆?，采用酶循環(huán)法檢測(cè)Hcy，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)ADMA。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，多因素分析采用Logistic分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果H型高血壓組中吸煙史、Hcy、ADMA水平和冠心病患病率（85.88%）顯著高于非H型高血壓組（P均＜0.05），其余指標(biāo)兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 不同類型高血壓合并冠心病患者Gensini評(píng)分比較H型高血壓合并冠心病患者Gensini評(píng)分顯著高于非H型高血壓合并冠心病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組冠心病患者Gensini評(píng)分比較

2.3 Hcy水平與ADMA水平及Gensini評(píng)分的相關(guān)性冠心病患者Hcy水平與ADMA水平（r=0.704，P=0.000）和Gensini評(píng)分（r=0.312，P=0.001）均呈正相關(guān)，非冠心病患者Hcy水平與ADMA水平（r=0.019，P=0.913）及Gensini評(píng)分（r=0.178，P=0.658）無(wú)相關(guān)性。

2.4 多因素分析以冠心病是否為因變量，將上述各指標(biāo)納入，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示吸煙、Hcy水平和ADMA水平是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C是其保護(hù)因素（表3）。

3 討論

我國(guó)現(xiàn)有心血管疾病患者約2.9億，其中高血壓患者約2.66億[11]，Hcy作為一種新的高血壓的危險(xiǎn)因素成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。Hcy是一種含巰基的氨基酸，由蛋氨酸脫甲基產(chǎn)生，Hcy在體內(nèi)升高主要有三個(gè)途徑，一是遺傳變異導(dǎo)致亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）活性降低，Hcy缺乏底物不能正常轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?，?dǎo)致Hcy異常增高[12]；二是飲食習(xí)慣，高動(dòng)物蛋白飲食引起Hcy水平增加[13]，長(zhǎng)期飲食缺乏葉酸、維生素B6、B12也會(huì)引起高Hcy血癥；此外，一些特殊疾病狀態(tài)，如嚴(yán)重貧血、甲狀腺功能減退、惡性腫瘤的患者也存在高Hcy血癥。目前尚不清楚Hcy在高血壓發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制，但學(xué)術(shù)界普遍接受的假說(shuō)認(rèn)為，Hcy通過(guò)氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和分化，導(dǎo)致內(nèi)膜中層增厚，阻礙血管舒張功能[14]。本研究對(duì)兩組類型的高血壓患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)H型高血壓組Hcy、ADMA水平和冠心病患病率均顯著高于非H型高血壓組，提示Hcy與ADMA水平和冠心病發(fā)病之間存在相關(guān)性。

表3 冠心病相關(guān)因素的Logistic回歸分析

目前，國(guó)內(nèi)外研究均已確認(rèn)H型高血壓是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，但與冠心病的關(guān)聯(lián)還存在異議，一項(xiàng)Meta分析結(jié)構(gòu)表明前瞻性研究比回顧性研究得到的Hcy與冠心病的關(guān)聯(lián)性弱[15]，而另一項(xiàng)Meta研究則表明Hcy每降低3 μmol/L，冠心病發(fā)病率降低11%[16]。本研究中通過(guò)對(duì)不同高血壓類型合并冠心病患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)H型高血壓合并冠心病患者Gensini評(píng)分顯著高于非H型高血壓合并冠心病患者，提示高Hcy水平與冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)。進(jìn)一步相關(guān)性分析，還表明冠心病患者Hcy水平與Gensini評(píng)分（r=0.312，P=0.001）呈正相關(guān)，而非冠心病患者Hcy水平Gensini評(píng)分無(wú)相關(guān)性，提示Hcy不僅冠心病的發(fā)生有關(guān)，還與冠狀動(dòng)脈病變程度有關(guān)，吳新旺等[17]的研究證實(shí)Hcy水平越高，冠脈病變累及的血管支數(shù)越多、病變程度越重。本研究也發(fā)現(xiàn)吸煙、Hcy水平和ADMA水平是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙在多數(shù)研究[10,14]中均為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本文不做贅述，Hcy水平與冠心病的關(guān)系在本研究中得到證實(shí)。

ADMA是內(nèi)皮型NOS抑制劑，能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，損害血管舒縮功能，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展具有促進(jìn)作用[18]。CARDIAC[19]對(duì)800例患者的研究顯示，ADMA濃度每增加1 μmol/L，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高2.5倍，研究指出AMDA可能參與了冠心病患者側(cè)支循環(huán)的建立。王洪巨等[20]研究還發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者ADMA水平高于不穩(wěn)定型心絞痛患者。本研究經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)ADMA是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且ADMA水平與Hcy水平呈正相關(guān)，研究顯示內(nèi)皮細(xì)胞在合成ADMA時(shí)會(huì)同時(shí)合成Hcy，并且通過(guò)抑制ADMA的水解酶，促進(jìn)ADMA釋放，導(dǎo)致高Hcy的患者AMDA也升高[21]。在動(dòng)物研究中也證實(shí)，給猴子飼喂高Hcy飲食后，其血清Hcy和AMDA均顯著升高，并且呈線性相關(guān)[22]。

綜上所述，H型高血壓合并冠心病患者Hcy和ADMA水平均顯著升高，Hcy水平與ADMA水平和冠脈病變程度呈正相關(guān)，Hcy和AMDA均是冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，檢測(cè)Hcy和AMDA水平或可用于預(yù)測(cè)高血壓患者冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展情況。