李紅霞, 喻文立,賈莉莉,鄭磊,李靜
(1天津市第一中心醫(yī)院,天津300192;2 天津市大港醫(yī)院)
肝移植術(shù)是終末期肝病患兒的有效治療手段,但可誘發(fā)不同程度的腎損傷。急性腎損傷(AKI)是肝移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一,據(jù)報(bào)道發(fā)生率為40%~70%[1,2];AKI與不良預(yù)后相關(guān),包括住院時(shí)間延長(zhǎng)、死亡率高以及慢性腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加[3,4]。與成人相比,小兒腎臟儲(chǔ)備能力低下,在病理因素影響下,極易出現(xiàn)腎損傷[5]。研究表明,異丙酚和七氟醚均可用于調(diào)節(jié)手術(shù)刺激引起的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[6,7]。目前,尚不清楚哪種麻醉劑可以更有效地預(yù)防小兒肝移植術(shù)后AKI。因此,本研究擬比較七氟醚與異丙酚復(fù)合麻醉對(duì)小兒活體肝移植術(shù)后AKI影響的差異,并通過(guò)觀察血流動(dòng)力學(xué)、炎癥反應(yīng)指標(biāo)的變化分析其可能的原因,為臨床選擇合適的麻醉方法提供參考。
1.1 臨床資料 選擇2017年6月~2018年8月在天津市第一中心醫(yī)院擇期行親體肝移植術(shù)的先天性膽管閉鎖患兒80例,性別不限,年齡5~15個(gè)月,體質(zhì)量5.5~10.0 kg,ASA分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí),未合并先天性心臟病,心、肺、腎功能未見異常,手術(shù)由移植外科組醫(yī)生完成。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為七氟醚組(S組)和異丙酚組(P組)各40例。S組男24例、女16例,平均年齡7.65個(gè)月,體質(zhì)量(7.06±0.45)kg,身高(65.02±2.20)cm,ASA Ⅱ級(jí)29例、Ⅲ級(jí)11例,終末期肝病模型(MELD)評(píng)分(17.08±3.40)分,術(shù)前血肌酐(Scr)為(16.89±6.01)μmol/L;P組男21例、女19例,平均年齡8.35個(gè)月,體質(zhì)量(7.20±0.53)kg,身高(65.37±2.80)cm,ASA Ⅱ級(jí)22例、Ⅲ級(jí)18例,MELD評(píng)分(18.13±2.32)分,術(shù)前Scr為(17.70±5.41)μmol/L。兩組患兒臨床資料具有可比性。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。
1.2 麻醉方法 入室前建立外周靜脈通路,入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)ECG、HR、BP和SpO2。麻醉誘導(dǎo):依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.10~0.15 mg/kg、依托咪酯0.2~0.3 mg/kg、芬太尼2~5 μg/kg和順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg。氣管插管術(shù)后行機(jī)械通氣:吸入氧濃度40%~50%,潮氣量8~10 mL/kg,氧流量1 L/min,通氣頻率20~26次/min,吸呼比1.0∶1.5~1.0∶2.0,維持PETCO2在35~45 mmHg。超聲引導(dǎo)下行右頸內(nèi)靜脈置管術(shù)和橈動(dòng)脈穿刺置管術(shù),監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(CVP)和有創(chuàng)動(dòng)脈壓。麻醉維持:S組持續(xù)吸入七氟醚(批號(hào):16090731,上海恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)維持呼氣末濃度2.5%~3.0%,P組靜脈輸注1%異丙酚(批號(hào):MJ072,Astra Zeneca公司)9~15 mg/(kg·h);兩組間斷靜脈注射芬太尼1~3 μg/kg,間斷靜脈輸注順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.12 mg/kg維持肌松。術(shù)中維持BIS 40~50,必要時(shí)靜脈輸注多巴胺維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。當(dāng)Hb<80 g/L時(shí)靜脈輸注懸浮紅細(xì)胞,根據(jù)凝血功能檢測(cè)結(jié)果輸注冰凍血漿。
1.3 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)與標(biāo)本采集 記錄患兒無(wú)肝期時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、拔管時(shí)間及住院時(shí)間,統(tǒng)計(jì)術(shù)中出血量、尿量、輸血量、輸血漿量。于切皮即刻(T1)、無(wú)肝期30 min(T2)、新肝期3 h(T3)、術(shù)后24 h(T4) 和術(shù)后3 d(T5)時(shí)采集中心靜脈血3 mL,室溫下3 000 r/min離心15 min,離心半徑13 cm,取血清置于-80 ℃冰箱保存,備檢。
1.4 腎功能評(píng)估與AKI判定 取各時(shí)點(diǎn)血清標(biāo)本,采用比色法檢測(cè)Scr。AKI判定標(biāo)準(zhǔn)[10]:在48 h內(nèi)Scr增加≥26.5 μmol/L,或者Scr增加到≥1.5倍基線。
1.5 血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè) 于取血各時(shí)點(diǎn)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué),主要包括MAP、HR、CVP。
1.6 血清炎性細(xì)胞因子檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TNF-α、IL-18、IL-10和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL),試劑盒購(gòu)自上海逸峰生物科技有限公司,嚴(yán)格按說(shuō)明書操作。
2.1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 兩組無(wú)肝期時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、出血量、尿量、輸血量、輸血漿量、拔管時(shí)間及住院時(shí)間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。
2.2 兩組Scr水平變化及AKI發(fā)生率比較 P組AKI發(fā)生率47%(19/40),高于S組的28%(11/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與T1時(shí)點(diǎn)比較,兩組T3~T5時(shí)點(diǎn)Scr升高(P均<0.05),并在T3達(dá)峰值;與P組同時(shí)點(diǎn)比較,S組在T3~T5時(shí)點(diǎn)Scr降低(P均<0.05)。見表2。
表1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較
表2 兩組Scr水平比較
注:與P組同時(shí)點(diǎn)比較,*P<0.05;與同組T1時(shí)點(diǎn)比較,#P<0.05。
2.3 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較 與T1時(shí)點(diǎn)相比,兩組在T2~T4時(shí)點(diǎn)MAP降低(P均<0.05);與P組同時(shí)點(diǎn)比較,S組在T2~T4時(shí)點(diǎn)MAP升高(P均<0.05);兩組HR和CVP各時(shí)點(diǎn)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。
表3 兩組MAP、HR和CVP比較
注:與P組同時(shí)點(diǎn)比較,*P<0.05;與同組T1時(shí)點(diǎn)比較,#P<0.05。
2.4 兩組血清TNF-α、IL-18、IL-10、NGAL比較 兩組T2~T4時(shí)點(diǎn)血清TNF-α、IL-18、IL-10和NGAL升高(P均<0.05),并在T3達(dá)峰值。與P組同時(shí)點(diǎn)比較,S組在T2~T4時(shí)點(diǎn)血清TNF-α、IL-18和NGAL降低(P均<0.05);兩組血清IL-10各時(shí)點(diǎn)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。
表4 兩組血清TNF-α、IL-18、IL-10和NGAL比較
注:與P組同時(shí)點(diǎn)比較,*P<0.05;與同組T1時(shí)點(diǎn)比較,#P<0.05。
盡管肝移植手術(shù)已取得很大進(jìn)展,但術(shù)后AKI的發(fā)生仍是影響預(yù)后的重要因素[8,9]。而且,小兒腎臟儲(chǔ)備能力低下,術(shù)后更易出現(xiàn)AKI[5]。因此,研究肝移植患兒圍術(shù)期AKI發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。
評(píng)估腎功能常用標(biāo)志物包括Scr、BUN和尿量。根據(jù)KIDGO標(biāo)準(zhǔn)[10],本研究發(fā)現(xiàn)S組術(shù)后AKI發(fā)生率低于P組。本研究還發(fā)現(xiàn),在無(wú)肝期30 min時(shí),Scr水平升高并在新肝期3 h達(dá)到最大值(基線的1.5倍),表明再灌注期間腎功能受損;并且與P組比較,S組Scr水平下降。以上結(jié)果表明,對(duì)于活體肝移植患兒,七氟醚的腎保護(hù)作用可能優(yōu)于異丙酚,七氟醚麻醉可能與早期腎功能恢復(fù)有關(guān)。
有研究表明[11],圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)和手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)與移植患者的AKI發(fā)生相關(guān)。腎臟對(duì)血管順應(yīng)性和灌注壓的變化異常敏感,因此AKI成為肝移植手術(shù)的常見并發(fā)癥。本研究結(jié)果提示,S組MAP水平改變?yōu)楸3只€的±9.3%,差異不顯著;相反,P組導(dǎo)致MAP的明顯變異在±12.8%的水平。這可能是七氟醚麻醉在小兒肝移植中顯示出比異丙酚更好腎保護(hù)作用的原因。
最近的研究報(bào)道,炎癥反應(yīng)與AKI的發(fā)生密切相關(guān)[12,13]。肝移植術(shù)中操作較復(fù)雜,包括進(jìn)入無(wú)肝期、阻斷受體下腔靜脈、待血管吻合完畢、血管開放進(jìn)入新肝期。這個(gè)過(guò)程存在缺血再灌注損傷,缺血再灌注可刺激TNF-α和IL-18的產(chǎn)生。兩者為促炎細(xì)胞因子,可加重腎損傷,是AKI的可靠標(biāo)志物[14]。IL-10是單核/巨噬細(xì)胞功能的有效抑制劑,主要由肝臟Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生,可抑制巨噬細(xì)胞活性,減少促炎細(xì)胞因子的釋放,減輕炎癥反應(yīng),降低腎損傷[15]。促炎因子TNF-α和IL-18與抗炎因子IL-10之間的平衡狀態(tài)反映了炎癥反應(yīng)程度,TNF-α和IL-18與炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān),IL-10與炎性反應(yīng)程度呈負(fù)相關(guān)。有文獻(xiàn)研究表明,缺血再灌注腎損傷患者血清TNF-α和IL-6等細(xì)胞因子明顯增高,促使血管黏附分子表達(dá)增高,從而介導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用,加重腎損傷,提示促炎因子的大量生成和釋放是造成肝移植術(shù)腎損傷的重要機(jī)制之一[16]。NGAL是一種能與中性粒細(xì)胞明膠酶相結(jié)合的分泌蛋白,屬于脂鈣蛋白超家族成員。在缺血時(shí)NGAL顯著上調(diào)并在腎組織中表達(dá),是檢測(cè)腎移植早期腎小管損傷的標(biāo)志物,是AKI的早期敏感指標(biāo)[17,18]。本研究結(jié)果表明,肝臟再灌注后,血清炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-18、IL-10以及NAGL水平升高;而且,S組TNF-α、IL-18和NAGL水平明顯低于P組;然而,IL-10水平在兩組之間沒(méi)有差異。與異丙酚相比,七氟醚可能通過(guò)降低促炎因子釋放,從而更能為肝移植患兒提供腎保護(hù)。
綜上所述,七氟醚麻醉可以減輕活體肝移植患兒的腎損傷,其機(jī)制與穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)變化、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。目前這項(xiàng)研究為單中心隨機(jī)對(duì)照研究,樣本量較小,有一定局限性,尚需要進(jìn)一步的多中心大樣本前瞻性試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這種關(guān)聯(lián)。