• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    含有喹啉結構片段的雜合體及其抗耐藥瘧疾活性(一)

    2019-06-16 06:09:26文勝編寫徐志審校
    國外醫(yī)藥(抗生素分冊) 2019年6期
    關鍵詞:瘧原蟲環(huán)己烷合體

    文勝 編寫,徐志,2 審校

    (1 武漢弗頓控股有限公司,武漢 430073;2 湖北德信辰科技有限公司,武漢 430080)

    1 前言

    瘧疾主要是由惡性瘧原蟲引起的一類高傳染性、致死性疾病。全球約一半人口生活在感染瘧疾的陰影之下,每年新增超2億感染病例,數(shù)十萬人因此喪命。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計,2017年全球瘧疾新發(fā)病例僅比2010年少2000萬,且2015—2017年間在瘧疾的防控方面并未取得實質性進展,瘧疾的防控形勢依然嚴峻。

    圖1 四類喹啉雜合體

    抗瘧疾藥物對瘧疾的防控至關重要,其中喹啉類藥物如奎寧(QN)、二茂鐵喹(FQ)、氯喹(CQ)、阿莫地喹(AQ)、甲氟喹(MQ)和伯氨喹(PQ)是治療瘧疾的基石藥物。這類藥物可通過抑制瘧色素形成或插到DNA雙螺旋之間形成穩(wěn)定的復合物阻止DNA的復制和RNA的轉錄,進而殺滅瘧原蟲。然而,隨著這類藥物的長期廣泛使用,瘧原蟲對其產生了嚴重的耐藥性。其中,耐氯喹(CQR)惡性瘧疾在院內最為常見。目前,WHO推薦基于青蒿素的聯(lián)合療法(ACTs)作為治療瘧疾包括耐喹啉瘧疾的標準療法,但該療法存在生物利用度低、復發(fā)率高、溶解性差、價格昂貴等缺點。不僅如此,耐青蒿素瘧疾已然出現(xiàn)。因此,亟需研發(fā)新型抗瘧疾藥物。

    雜合體具有克服耐藥性、增強抗瘧疾活性和降低毒副作用的潛力,且目前多個雜合體藥物處于臨床研究階段,有望于不久的將來為人類健康服務。喹啉類化合物具有優(yōu)秀抗瘧疾活性,顯然,將喹啉母核與其它抗瘧疾活性藥效團雜合是獲得新型抗瘧疾藥物的有效途徑之一。

    自2010年以來,科學家報道的喹啉類雜合體大體可分為以下四類:① I型雜合體,即喹啉-青蒿素(及其衍生物)雜合體;② II型雜合體,即喹啉-合成過氧化物雜合體;③ III型雜合體,即喹啉-耐藥逆轉劑雜合體和IV型雜合體,即喹啉-新型抗瘧疾藥效團雜合體(圖1)。本文將重點介紹I型~III型喹啉類雜合體的體內外抗耐藥瘧疾活性,并探討構-效關系(SAR),以期為進一步研究提供理論支持。

    2 喹啉-青蒿素(及其衍生物)雜合體(I型雜合體)

    青蒿素(ART)及其半合成衍生物如雙氫青蒿素(DHA)、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等不僅可作用于所有的可感染人類瘧原蟲,對紅內期和有性生殖期惡性瘧原蟲高度有效,而且還具有起效快和毒副作用低等諸多優(yōu)點。目前,ACTs是世界范圍內治療瘧疾最有效的手段,對藥敏型和耐藥型瘧疾均有效,極大地降低了瘧疾的發(fā)病率和死亡率。然而,ART及其半合成衍生物具有生物利用度低、藥代動力學性質差、復發(fā)率高和價格昂貴等缺點,且耐ACTs瘧原蟲依然出現(xiàn)。為克服上述缺陷,迫切需要對此類藥物進行修飾。喹啉(作用于肝期)和ART(作用于血期)的作用機制大相徑庭,故將喹啉和ART及其衍生物糅合到一個分子中可能會獲得新型抗瘧疾候選物。

    喹啉-雙ART雜合體1(圖2)具有良好的體外抗氯喹敏感型(CQS)D10和CQR Dd2惡性瘧原蟲活性,半數(shù)抑制濃度(IC50)為5.31~205.42nmol/L。細胞毒性研究結果表明,這類雜合體對CHO細胞系的毒性較低(IC50:0.68~74.82μmol/L)。耐藥性指數(shù)(RI:IC50(Dd2)/IC50(D10))和選擇性指數(shù)(SI:IC50(CHO)/IC50(D10))分別為2~6和61~3813。SAR顯示喹啉和ART之間的連接子與活性息息相關:對烷基連接子而言,丙基(n=2)>乙基(n=1)>>丁基(n=3),而用哌嗪基乙基取代烷基并不能改善活性。代表物1b(IC50:5.31和28.43nmol/L)對所測CQS D10和CQR Dd2惡性瘧原蟲的活性是CQ(IC50:21.54和157.90nmol/L)的4.0和5.5倍,抗CQS D10活性與DHA(IC50:5.11nmol/L)相當。在鼠瘧感染的小鼠模型中,給藥雜合體1a(靜脈注射給藥/ip 2.5mg/kg或口服給藥/po 50mg/kg)或1d(ip 7.5mg/kg或po 25mg/kg)在d5小鼠的瘧原蟲血癥<1%,而青蒿琥酯(30mg/kg ip)對照組原蟲血癥為3%。雜合體1a和1d(1.4和2.1mg/kg)的ip平均半數(shù)有效劑量(ED50)與青蒿琥酯(<1mg/kg)相當,但po ED50(20和13mg/kg)則顯著高于青蒿琥酯(1.8mg/kg)。快速藥代動力學分析結果表明,這類雜合體的抗惡性瘧原蟲活性可能歸因于其活性代謝產物,而非雜合體本身,這一點得到了分子對接實驗的進一步佐證。

    7-氯喹林-ART雜合體2具有良好的抗CQS D10和CQR Dd2惡性瘧原蟲活性,IC50分別為12.18~201.38nmol/L和17.12~275.99nmol/L。盡管絕大多數(shù)雜合體的活性高于CQ(IC50:21.54和157.90nmol/L),但均弱于DHA(IC50:5.11和2.09nmol/L)。這類雜合體的RI(1~2)在1左右,提示可能具有全新的作用機制。SAR顯示,連接子的長度與這類化合物的抗CQR Dd2活性相關,且兩個碳二胺對活性有利。與相應的游離堿相比,草酸鹽的活性更高。代表物2d(IC50:12.18和17.12nmol/L)的抗CQR Dd2惡性瘧原蟲活性是CQ的9.2倍,且該化合物(IC50:3.39μmol/L)對CHO的毒性較低,SI高達279。在鼠瘧感染的小鼠模型中,雜合體2a和2d在ip給藥劑量為15mg/kg和po給藥劑量為50mg/kg時可完全治愈感染小鼠,而青蒿琥酯僅可在ip給藥劑量為30mg/kg和po給藥劑量為80mg/kg時獲得類似的結果。雜合體2a(po給藥劑量為20mg/kg時的達峰時間為23min,最大濃度為141ng/mL)的某些藥代動力學性質與DHA(po給藥劑量為10mg/kg時的達峰時間為48min,最大濃度為142.2ng/mL)相當,且消除速率是DHA(6.1L/min/kg vs 1.19L/min/kg)的5倍,但DHA(ip)的半衰期(t1/2:25min vs 3.9min)、藥時曲線下面積(AUC, 8748 ng·min/mL vs 3463ng·min/mL)和分布容積(353.5L/kg vs 34L/kg)均優(yōu)于該雜合體。

    7-氯喹啉-ART雜合體3(IC50:19~35nmol/L)的抗CQS D10和CQR K1惡性瘧原蟲活性與ART(IC50:23和14nmol/L)相當,抗CQR K1活性是CQ(IC50:219nmol/L)的≥9.5倍。雜合體3a~c的活性相當,提示連接子的長度和R位的取代基對活性影響不大。用酯基取代醚所得的雜合體4(IC50:18.7~55.6nmol/L)對CQS D10和CQR K1惡性瘧原蟲也具有良好的活性,且延長連接子的長度對抗CQR Dd2活性不利。雜合體3(0.88, 0.60和0.70)的RI<1,提示這類雜合體與CQ無交叉耐藥性,具有治療耐藥瘧疾的潛力。進一步研究顯示,這類雜合體可能同時具有CQ和ART的作用機制,故發(fā)生耐藥性的幾率較低。

    PQ-ART雜合體5(IC50:5.1-523nmol/L)對紅內期CQR W2惡性瘧原蟲和紅外期伯氏瘧原蟲均顯示出良好的活性,是PQ(IC50:3300和7500nmol/L)的14~647倍,而抗紅內期CQR W2惡性瘧原蟲活性與ART (IC50:8.2nmol/L)相當。含有苯基的雜合體5a,b(IC50:9.1和5.1nmol/L)的抗紅內期CQR W2惡性瘧原蟲活性高于化合物5c(IC50:12.5nmol/L),提示苯基的引入對活性有利;苯酰胺雜合體5b(IC50:5.1和67nmol/L)的活性優(yōu)于相應的胺基衍生物5a(IC50:12.5和155nmol/L),提示酰胺比胺基對活性有利。在感染鼠瘧的小鼠模型中,雜合體5a的體內活性如治愈率和存活率優(yōu)于單獨給藥ART或PQ與ART復方制劑。顯然,這類可同時作用于紅內期和紅外期雜合體在治療瘧疾尤其是耐藥瘧疾領域有著廣泛的應用前景。

    含有ART、CQ和PQ結構片段的ART-吖啶雜合體6對CQS NF54和CQR Dd2惡性瘧原蟲的IC50為2.6~429.9nmol/L,且除化合物6c之外的所有雜合體活性均優(yōu)于CQ(IC50:18.5和271.7nmol/L),但弱于DHA(IC50:<7和7nmol/L)。SAR顯示,連接子與活性息息相關,且烷基二胺優(yōu)于哌嗪基。雜合體6a(IC50:2.6和35.3nmol/L)對所測CQS NF54和CQR Dd2惡性瘧原蟲的活性最高,是CQ的7.1和12.1倍。然而,該雜合體的RI(13.6)與CQ(14.7)相當,提示該雜合體可能與CQ具有相似的作用機制。

    青蒿琥酯-吲哚并喹啉雜合體7~9抗CQS NF54和CQR K1惡性瘧原蟲的IC50為0.41~3.21nmol/L,高于對照藥CQ(IC50:9.4和209.5nmol/L)和ART(IC50:4.3和2.8nmol/L)。細胞毒性實驗結果表明,這類雜合體(IC50:695.0~3,7183nmol/L)對L6細胞的毒性較低,選擇性良好。值得一提的是,此類雜合體的RI低至0.27~0.93,提示這類化合物與CQ無交叉耐藥性。與雜合體7相比,其無取代衍生物8和異構體9顯示出相似的活性。對雜合體7而言,向R1、R2和R3位引入供電子基或吸電子基均活性不利。代表物7a(IC50:0.45和0.42nmol/L)對所測CQS NF54和CQR K1惡性瘧原蟲的活性是CQ和ART的9.5~498.8倍,SI>3641,優(yōu)秀的體外活性和良好的安全性使得該雜合體極具進一步開發(fā)前景。

    3 喹啉-合成過氧化物雜合體(II型雜合體)

    ART類化合物抗瘧疾作用主要是通過二價鐵裂解青蒿素的過氧橋結構產生大量的自由基,而自由基與瘧原蛋白結合,作用于瘧原蟲的膜系結構,進而誘導瘧原蟲死亡。1,2,4-三氧環(huán)己烷和1,2,4,5-四氧環(huán)己烷均含有過氧結構片段,是ART結構骨架的有效替代結構單元。某些含有1,2,4-三氧環(huán)己烷或1,2,4,5-四氧環(huán)己烷藥效團的化合物如OZ227、OZ439和CDRI-97/78等對耐藥瘧疾具有潛在的療效,目前已用于臨床或處于臨床評價階段。顯然,將喹啉與過氧化物藥效團雜合是獲得對耐藥瘧疾具有優(yōu)秀活性的有效途徑。

    四氧環(huán)己烷-PQ雜合體10(圖3)對血期CQR W2惡性瘧原蟲具有良好的活性,IC50為21.1~45.2nmol/L,活性是PQ(IC50:3300nmol/L)的73~156倍。其中,化合物10a(IC50:538nmol/L)、10c(IC50:604nmol/L)和10d(IC50:330nmol/L)對伯氏瘧原蟲也顯示出優(yōu)秀活性,是PQ(IC50:3300nmol/L)的12.4~22.7倍。連接子與活性息息相關,且貢獻順序為-NH- > -CONH- > -CH2CONH- > -CH2NH-,提示短鏈連接子對活性有利。在綠色熒光蛋白(GFP)表達的伯氏瘧原蟲ANKA感染的C57Bl/6J雄性小鼠模型中,所有雜合體在濃度為25μmol/(L·kg)均可顯著地降低受感染蚊子(86.7%~100%)和卵囊(98.2%~100%)數(shù)量,提示這類雜合體可有效地阻斷瘧原蟲向蚊子的傳播。代表物10a可完全抑制幼蚊卵囊內瘧原蟲,活性優(yōu)于PQ (99%)。顯然,這類雜合體在瘧疾的防治領域可能大有作為。

    圖2 雜合體喹啉-ART(及其衍生物)雜合體1~9的化學結構

    為進一步研究連接子對活性的影響,藥物化學家進一步評價了不同連接子連接的四氧環(huán)己烷-PQ雜合體11~13的抗紅內期CQR W2惡性瘧原蟲和肝期伯氏瘧原蟲的體外活性。初步研究結果表明,除化合物13c,d外的所有雜合體對紅內期CQR W2惡性瘧原蟲均顯示出極高的活性,EC50在納摩爾水平。SAR研究結果表明,四氧環(huán)己烷與PQ之間的連接子和喹啉C-5位取代基對殺血期瘧原蟲裂殖體活性至關重要。雜合體11(EC50:15~204nmol/L)和12(EC50:19~176nmol/L)的活性高于13(EC50:287~5670nmol/L),提示四氧環(huán)己烷與PQ之間的烷基連接子對高活性至關重要。對雜合體11而言,含有直鏈烷烴連接子的化合物11j~l(EC50:15~17nmol/L)活性優(yōu)于相應的支鏈雜合體(如11c, EC50:47nmol/L)。雜合體12的抗惡性瘧原蟲活性與化合物11處于同一水平,提示胺基與酰胺對活性的貢獻相當。此外,向喹啉苯環(huán)的C-5位引入吸電子基比引入供電子基對活性更有利。雜合體11(EC50:1.11~4.44μmol/L)的抗肝期伯氏瘧原蟲活性高于雜合體12(對宿主有毒性),且前者對哺乳動物CaCo-2細胞系未顯示出任何毒性,CC50>50μmol/L。代表物11k(EC50:15nmol/L和1.11μmol/L)抗CQR W2惡性瘧原蟲活性與ART(EC50:10nmol/L)相當,而抗伯氏瘧原蟲活性則是CQ(EC50:7.5μmol/L)的6.7倍。由此可見,將喹啉與過氧化物藥效團雜合的策略可獲得具有多重作用機制的抗瘧疾候選物。

    7-氯喹林-四氧環(huán)己烷雜合體14(IC50:3.906~4.814μmol/L)的抗CQR RKL-9惡性瘧原蟲活性與雜合體15(IC50:3.906~5.629μmol/L)相當,但均弱于對照藥CQ(IC50:0.393μmol/L)。SAR研究結果顯示,7-氯喹啉與四氧環(huán)己烷之間的連接子及四氧環(huán)己烷上的取代基如二甲基或環(huán)烷基對抗CQR RKL-9惡性瘧原蟲活性影響較小,故二者非今后優(yōu)化的重點。

    7-氯喹啉-二茂釕-三氧環(huán)己烷雜合體16(圖4, IC50:65.33和62.00nmol/L)對CQR K1和Dd2惡性瘧原蟲具有良好的活性,與ART(IC50:17.43和18.67nmol/L)相當,而是CQ(IC50:1,086和521.67nmol/L)的16.6和8.4倍。此外,雜合體16(IC50:1.48和1.55μmol/L)對L6和MRC5哺乳細胞系的毒性較低,值得進一步研究。

    圖3 喹啉-四氧環(huán)己烷雜合體10~15的化學結構

    含有二茂鐵結構片段的7-氯喹啉-三氧環(huán)己烷雜合體17(IC50:16~71nmol/L)對CQR FcB1和FcM29惡性瘧原蟲的活性與ART(IC50:10和18nmol/L)處于同一水平,而是CQ(IC50:145和735nmol/L)的3.3~45.9倍。其中,抗CQR FcB1和FcM29惡性瘧原蟲活性最高的雜合體17a(IC50:20和17nmol/L)在文氏瘧原蟲感染小鼠模型中也顯示出良好的活性,即使給藥劑量低至每日10mg/kg,連續(xù)給藥4d時,小鼠的瘧原蟲血癥降至檢測線以下。當給藥劑量為每天25mg/kg時,小鼠的平均存活時間為18d,這可能是由于在給藥17~21d之間瘧疾復發(fā)所致。

    喹啉-過氧化物雜合體1 8(抗CQSD10和CQR W2惡性瘧原蟲的IC50分別為48~90nmol/L和110~340nmol/L)和19(IC50:210~940nmol/L)具有良好的抗惡性瘧原蟲活性,但活性弱于DHA(IC50:5和2.4nmol/L)。此類雜合體(IC50:110~500nmol/L)的抗CQR W2惡性瘧原蟲活性優(yōu)于CQ(IC50:700nmol/L),且雜合體18的抗CQS D10惡性瘧原蟲活性與CQ(IC50:50nmol/L)相當。SAR研究結果表明,雜合體18的抗CQS D10和CQR W2惡性瘧原蟲均優(yōu)于化合物19,提示喹啉環(huán)對活性至關重要。對雜合體18而言,連接子的長度對活性影響不大。除化合物18g外的所有雜合體的RI為0.5~2.6,遠低于CQ(14),提示這類雜合體具有治療耐藥瘧疾的潛力。不僅如此,所有雜合體(IC50:2.24~>38μmol/L)對HMEC-1細胞的毒性較低,SI為19~>760,說明這類雜合體的安全性良好。

    7 - 氯喹啉- 過氧化物雜合體20(IC50:0.185~6.75μmol/L)具有中等強度的體外抗CQS 3D7和CQR W2惡性瘧原蟲活性,且活性遠弱于對照藥ART (IC50:19和19nmol/L)。雜合體20b(IC50:2.45和1.40μmol/L)的活性優(yōu)于相應的雙鍵衍生物20a(IC50:6.75和6.05μmol/L),提示將雙鍵還原可在一定程度上提高活性。用甲氧基代替羥基可提高活性,如雜合體20c(IC50:240和185nmol/L)的抗惡性瘧原蟲活性優(yōu)于20a,b。值得一提的是,所有雜合體的RI均<1,提示這類雜合體具有全新的作用機制。其中,代表物20c的抗CQR W2惡性瘧原蟲活性是CQ(IC50:420nmol/L)的2.2倍,值得進一步研究。

    圖4 喹啉-三氧環(huán)己烷/過氧化物雜合體16~20的化學結構

    4 喹啉-耐藥逆轉劑雜合體(III型雜合體)

    惡性瘧原蟲對CQ敏感度降低主要是由于惡性瘧原蟲氯喹抗性轉運蛋白編碼基因(PfCQRT)突變導致CQ被排出消化液泡,進而導致作用位點CQ濃度不足所致。通過將耐藥逆轉劑(如丙咪嗪、維拉帕米和地昔帕明等)與CQ雜合的策略可有效地干擾PfCQRT,近年來引起了藥物化學家的廣泛關注。

    Burgess等評價了7-氯喹啉-丙咪嗪雜合體21a,b、7-氯喹啉-吡啶雜合體21c,d和7-氯喹啉-金剛烷雜合體21e(圖5)的體內外抗CQS和CQR瘧疾活性及細胞毒性。結果表明,所有雜合體不僅對小鼠脾淋巴細胞(IC50:0.7~130μmol/L)的毒性較低,而且對CQS D6、CQR Dd2和7G8惡性瘧原蟲(IC50:0.8~21nmol/L)的活性極高,SI高達132~69400。總體而言,耐藥逆轉劑的類型直接影響抗惡性瘧原蟲活性,且吡啶≥丙咪嗪>金剛烷。7-氯喹啉與耐藥逆轉劑之間的連接子長度也與活性相關,且長鏈連接子優(yōu)于短鏈連接子。作用機制研究結果表明,這類雜合體與CQ類似可抑制瘧原蟲消化液泡內血紅素的形成。在鼠瘧感染的小鼠模型中,口服給藥(4×30mg/kg)和皮下注射給藥(1×30mg/kg)雜合體21d小鼠的瘧原蟲血癥分別為<1%和0.7%,體內活性可與CQ(0.1%和0.5%)相媲美。

    圖5 喹啉-耐藥逆轉劑雜合體21~24的化學結構

    對喹啉-耐藥逆轉劑雜合體22(IC50:2~34nmol/L)的體外抗CQS D6和CQR Dd2惡性瘧原蟲活性評價結果表明,氮原子上的取代基(R1和R2位)及連接子的長度對活性有顯著影響。對R1位而言,芐基優(yōu)于苯基,且取代胺基可由酰胺替換。與無取代的衍生物相比,向R2位引入-CH2CH2NBn2可提高活性。延長喹啉與耐藥逆轉劑之間連接子的碳鏈長度對活性不利,且烷基二胺連接子遠優(yōu)于哌嗪。代表物22e (IC50:2和5nmol/L)的抗CQS D6和CQR Dd2惡性瘧原蟲活性優(yōu)于CQ(IC50:7和102nmol/L),且對小鼠脾淋巴細胞的毒性較低,IC50為6.2μmol/L。因此,該雜合體可作為先導物進一步優(yōu)化。

    鄰位、間位和對位連接的7-氯喹啉-雙芐甲胺雜合體23(IC50:22~1128nmol/L)的抗CQS D10和CQR K1惡性瘧原蟲活性與CQ相當或更優(yōu),且RI為0.6~1.3,提示這類雜合體幾乎與CQ無交叉耐藥性。連接方式和抗惡性瘧原蟲活性息息相關,且對位>間位>鄰位。與無取代衍生物相比,向R位無論引入吸電子基如氯還是供電子基如甲氧基或二甲胺基均會導致活性大幅降低。進一步研究結果表明,喹啉C-7位的氯原子可被氰基取代,且雙芐甲胺末端的苯基可被吡啶-2-基取代。代表物23i(IC50:22~38nmol/L)顯示出優(yōu)異的抗CQS D10和CQR K1、Dd2、W2和RSA11惡性瘧原蟲活性,抗CQS D10活性與CQ(IC50:23nmol/L)相當,而抗CQR惡性瘧原蟲活性則是CQ(IC50:125~170nmol/L)的>4.4倍。作用機制研究結果表明,雜合體23a、23e和23i(IC50:36~58μmol/L)具有同時抑制血紅素形成和PfCQRT活性。在感染鼠瘧的小鼠模型中,雜合體23a和23e(4×100mg/kg,口服給藥)可在給藥期內降低>99%的瘧原蟲血癥,且未見小鼠死亡。顯然,二者極具進一步研發(fā)前景。

    除此之外,其它一些喹啉-耐藥逆轉劑雜合體如喹啉-二氧代異吲哚啉雜合體24也具有潛在的抗CQR惡性瘧原蟲活性,但絕大多數(shù)雜合體活性弱于相應的對照藥。盡管如此,此類研究豐富了SAR,為進一步研究指明了方向。

    5 結束語

    瘧疾是危害最嚴重的傳染性疾病之一,與艾滋病、結核病被認為是全球最重要的三大公共衛(wèi)生問題??汞懠菜幬飳Ο懠驳姆揽刂陵P重要,但隨著抗瘧疾藥物的長期、廣泛使用,瘧原蟲對幾乎所有現(xiàn)有藥物產生了不同程度的耐藥性。因此,亟需研發(fā)新型尤其是對耐藥瘧疾有良好療效的抗瘧疾藥物。

    雜合體具有克服耐藥性、增強抗瘧疾活性和降低毒副作用的潛力,故將具有優(yōu)秀抗瘧疾活性的喹啉母核與其它抗瘧疾活性藥效團雜合是獲得新型抗瘧疾藥物的有效途徑之一。近年來,科學家設計合成并評價了多個喹啉雜合體的體內外抗瘧疾尤其是耐藥瘧疾活性,并發(fā)現(xiàn)了若干苗頭化合物。本文將著重介紹自2010年以來,喹啉-青蒿素(及其衍生物)雜合體、喹啉-合成過氧化物雜合體及喹啉-耐藥逆轉劑雜合體在抗耐藥瘧疾領域的最新研究進展,為進一步研究提供理論支持。

    猜你喜歡
    瘧原蟲環(huán)己烷合體
    硬漢合體
    環(huán)己烷催化氧化生產環(huán)己酮催化劑的專利技術綜述
    化工管理(2021年7期)2021-05-13 00:45:22
    研究揭示瘧原蟲對青蒿素的耐藥性機理
    瘧原蟲可“潛伏”血液數(shù)月
    科學導報(2020年69期)2020-11-09 03:38:44
    為了定居火星,人類可與水熊蟲“合體”?
    科學大眾(2020年10期)2020-07-24 09:14:14
    吸收法處理有機尾氣技術研究
    環(huán)己烷冷液傾析器腐蝕與選材
    河南省首例輸入性諾氏瘧的診斷和分析
    類人猴瘧原蟲:另一種可能感染人類的靈長類瘧疾病原
    “止”字變合體
    22中文网久久字幕| 热re99久久精品国产66热6| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美97在线视频| 亚洲成色77777| 欧美精品一区二区免费开放| 九色成人免费人妻av| 久久6这里有精品| 97精品久久久久久久久久精品| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产又色又爽无遮挡免| 日韩一本色道免费dvd| 黑人高潮一二区| 亚洲高清免费不卡视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 免费黄网站久久成人精品| 国产爽快片一区二区三区| 久久久久久久国产电影| 国产成人精品一,二区| 国产成人一区二区在线| 最近中文字幕2019免费版| 寂寞人妻少妇视频99o| 男女免费视频国产| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产精品偷伦视频观看了| 国产一区二区在线观看日韩| 最近中文字幕高清免费大全6| 麻豆乱淫一区二区| 老女人水多毛片| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 99九九线精品视频在线观看视频| 国产亚洲一区二区精品| 91成人精品电影| 国产成人午夜福利电影在线观看| 波野结衣二区三区在线| 在线天堂最新版资源| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲真实伦在线观看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 欧美另类一区| 国产成人a∨麻豆精品| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品一区二区三区视频在线| 嘟嘟电影网在线观看| 老女人水多毛片| 午夜福利,免费看| 亚洲人成网站在线播| 国产美女午夜福利| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产成人精品一,二区| 另类亚洲欧美激情| av有码第一页| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 日本色播在线视频| 亚洲美女视频黄频| 精品久久久久久电影网| 国产精品人妻久久久影院| 2018国产大陆天天弄谢| 天美传媒精品一区二区| 婷婷色综合www| 国产视频内射| 99久久人妻综合| 日韩视频在线欧美| 久久久久久久久久成人| 国产av精品麻豆| 婷婷色麻豆天堂久久| 女人精品久久久久毛片| 丰满迷人的少妇在线观看| 大片免费播放器 马上看| 久久精品国产a三级三级三级| 黄色日韩在线| 亚洲av福利一区| av不卡在线播放| 精品亚洲乱码少妇综合久久| av天堂中文字幕网| 精品午夜福利在线看| 国产精品久久久久成人av| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产av精品麻豆| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 免费观看的影片在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲自偷自拍三级| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产淫片久久久久久久久| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产免费福利视频在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 下体分泌物呈黄色| 国产有黄有色有爽视频| 欧美最新免费一区二区三区| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲av.av天堂| 久久久精品94久久精品| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 午夜福利影视在线免费观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 涩涩av久久男人的天堂| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 亚洲精品日韩av片在线观看| www.色视频.com| 日韩强制内射视频| 成人无遮挡网站| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 欧美97在线视频| 免费观看av网站的网址| 大码成人一级视频| 精品少妇内射三级| 国产精品无大码| 亚洲,欧美,日韩| 热re99久久精品国产66热6| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 日本与韩国留学比较| av播播在线观看一区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 欧美日韩在线观看h| 又大又黄又爽视频免费| 久久精品国产自在天天线| 黄色一级大片看看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 精品酒店卫生间| 国产成人精品久久久久久| 国产黄色免费在线视频| 永久网站在线| a级毛片在线看网站| 久久久久精品久久久久真实原创| 少妇人妻一区二区三区视频| 另类精品久久| 亚洲精品456在线播放app| av在线老鸭窝| 亚洲丝袜综合中文字幕| 成人免费观看视频高清| 日韩欧美 国产精品| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 美女主播在线视频| 丰满乱子伦码专区| 亚洲va在线va天堂va国产| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲性久久影院| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 久久女婷五月综合色啪小说| 黑人高潮一二区| 热re99久久精品国产66热6| 91精品一卡2卡3卡4卡| 一区在线观看完整版| 美女福利国产在线| 99久久精品一区二区三区| 亚洲欧美精品专区久久| 春色校园在线视频观看| 欧美+日韩+精品| 99热网站在线观看| 人妻系列 视频| 黄色一级大片看看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 午夜福利影视在线免费观看| 在线精品无人区一区二区三| 日韩三级伦理在线观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看| xxx大片免费视频| 亚洲欧美清纯卡通| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 国产永久视频网站| av免费观看日本| 激情五月婷婷亚洲| 简卡轻食公司| 91成人精品电影| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲国产欧美在线一区| 美女内射精品一级片tv| 丝袜在线中文字幕| 亚洲性久久影院| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 免费大片18禁| 青春草视频在线免费观看| 在线观看免费日韩欧美大片 | 女的被弄到高潮叫床怎么办| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产高清有码在线观看视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 这个男人来自地球电影免费观看 | 欧美xxxx性猛交bbbb| 美女中出高潮动态图| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久国产乱子免费精品| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲av免费高清在线观看| 十八禁高潮呻吟视频 | 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 春色校园在线视频观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 99国产精品免费福利视频| 下体分泌物呈黄色| 日本91视频免费播放| 全区人妻精品视频| 一区二区av电影网| 亚洲精品久久午夜乱码| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲av不卡在线观看| 日韩电影二区| 久久鲁丝午夜福利片| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 少妇熟女欧美另类| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产免费又黄又爽又色| 特大巨黑吊av在线直播| 国产视频内射| 国产乱来视频区| 亚洲精品视频女| 午夜福利,免费看| 熟女av电影| 大香蕉久久网| 少妇被粗大猛烈的视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 日本黄色片子视频| 亚洲无线观看免费| 久久99精品国语久久久| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 内射极品少妇av片p| 亚洲精品aⅴ在线观看| 一级片'在线观看视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久热久热在线精品观看| 午夜福利,免费看| 哪个播放器可以免费观看大片| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 免费黄色在线免费观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 26uuu在线亚洲综合色| 国产成人a∨麻豆精品| 黄色欧美视频在线观看| av免费在线看不卡| 成年av动漫网址| 亚洲av中文av极速乱| 日韩免费高清中文字幕av| 99久久精品一区二区三区| 免费高清在线观看视频在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 热re99久久精品国产66热6| 国产在线视频一区二区| 一区二区三区精品91| 国产精品女同一区二区软件| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲国产精品999| 午夜av观看不卡| 亚洲,一卡二卡三卡| 自线自在国产av| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲精品亚洲一区二区| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲经典国产精华液单| 欧美xxⅹ黑人| 全区人妻精品视频| 国产熟女欧美一区二区| 欧美日韩视频精品一区| 日本色播在线视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 黑丝袜美女国产一区| 久久免费观看电影| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲av成人精品一二三区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 性色av一级| 十八禁网站网址无遮挡 | 韩国高清视频一区二区三区| 国产成人一区二区在线| 少妇丰满av| 国内精品宾馆在线| 看免费成人av毛片| 黄色怎么调成土黄色| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 人人妻人人澡人人看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 免费观看在线日韩| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲三级黄色毛片| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 赤兔流量卡办理| 久久99精品国语久久久| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产日韩欧美亚洲二区| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产av国产精品国产| 国产日韩欧美亚洲二区| 一级,二级,三级黄色视频| 国产黄片视频在线免费观看| 九九爱精品视频在线观看| 观看免费一级毛片| 嘟嘟电影网在线观看| 黄色一级大片看看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 五月伊人婷婷丁香| 国产精品熟女久久久久浪| 免费看不卡的av| 在线观看免费日韩欧美大片 | 高清不卡的av网站| 国产一区有黄有色的免费视频| 日日啪夜夜撸| 美女福利国产在线| 精品一品国产午夜福利视频| 日本午夜av视频| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 一本一本综合久久| 熟女av电影| 国产一区二区在线观看av| 亚洲国产色片| 日本黄色日本黄色录像| www.色视频.com| 51国产日韩欧美| 成年人免费黄色播放视频 | 99久国产av精品国产电影| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产 一区精品| 国产精品熟女久久久久浪| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 乱系列少妇在线播放| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 26uuu在线亚洲综合色| 最后的刺客免费高清国语| 丝瓜视频免费看黄片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 97在线视频观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲电影在线观看av| av天堂久久9| 免费黄网站久久成人精品| 欧美少妇被猛烈插入视频| videossex国产| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 少妇精品久久久久久久| 看免费成人av毛片| 免费高清在线观看视频在线观看| 桃花免费在线播放| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品99久久99久久久不卡 | 久久久久精品久久久久真实原创| 美女内射精品一级片tv| 国产黄片美女视频| 99九九在线精品视频 | 简卡轻食公司| 日韩av在线免费看完整版不卡| 丝袜脚勾引网站| 永久免费av网站大全| 2021少妇久久久久久久久久久| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 看十八女毛片水多多多| 一区二区三区四区激情视频| 久久久久久久久久久免费av| 能在线免费看毛片的网站| 欧美最新免费一区二区三区| 日韩免费高清中文字幕av| 在线天堂最新版资源| 一本久久精品| 日本-黄色视频高清免费观看| 我要看黄色一级片免费的| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 九草在线视频观看| 久久久国产一区二区| 51国产日韩欧美| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲欧美精品自产自拍| av网站免费在线观看视频| 日本wwww免费看| 男的添女的下面高潮视频| 欧美人与善性xxx| 亚洲精品一二三| 黄色一级大片看看| 国产精品福利在线免费观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 美女视频免费永久观看网站| 午夜福利影视在线免费观看| 老熟女久久久| 免费观看a级毛片全部| 麻豆成人午夜福利视频| 国产av码专区亚洲av| 校园人妻丝袜中文字幕| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 婷婷色综合大香蕉| 久久99热6这里只有精品| freevideosex欧美| 久热久热在线精品观看| 亚洲伊人久久精品综合| 夜夜爽夜夜爽视频| 搡老乐熟女国产| 国产精品99久久久久久久久| 精品少妇内射三级| 欧美xxⅹ黑人| 午夜激情福利司机影院| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 国产成人精品一,二区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 赤兔流量卡办理| 国产精品女同一区二区软件| 成人免费观看视频高清| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美精品一区二区大全| 欧美丝袜亚洲另类| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 涩涩av久久男人的天堂| 国产精品三级大全| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产高清有码在线观看视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 日韩欧美精品免费久久| 免费观看av网站的网址| 久久久久国产精品人妻一区二区| 男女边摸边吃奶| 国产视频内射| 亚洲av成人精品一二三区| 久久久a久久爽久久v久久| 国产男女内射视频| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲高清免费不卡视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 免费在线观看成人毛片| 最新中文字幕久久久久| 国产成人精品一,二区| 一级毛片电影观看| 成年人免费黄色播放视频 | 欧美激情国产日韩精品一区| 美女福利国产在线| 亚洲电影在线观看av| 国产美女午夜福利| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 能在线免费看毛片的网站| 国产av国产精品国产| 在线观看人妻少妇| 免费观看a级毛片全部| 亚洲精品第二区| 日本免费在线观看一区| 高清不卡的av网站| 亚洲无线观看免费| 一级毛片电影观看| 精品一区二区三卡| 97超视频在线观看视频| 免费黄网站久久成人精品| 精华霜和精华液先用哪个| 如何舔出高潮| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 少妇的逼水好多| 午夜免费鲁丝| 高清午夜精品一区二区三区| 国产美女午夜福利| 久久精品国产自在天天线| av在线老鸭窝| 一级二级三级毛片免费看| 大香蕉久久网| 在线 av 中文字幕| 国产精品福利在线免费观看| 又爽又黄a免费视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 欧美+日韩+精品| av国产久精品久网站免费入址| 边亲边吃奶的免费视频| 久热久热在线精品观看| 亚洲精品色激情综合| 日韩一区二区视频免费看| 久久久久久久精品精品| 精品熟女少妇av免费看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲国产av新网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 青青草视频在线视频观看| 成人免费观看视频高清| 曰老女人黄片| 欧美日韩视频精品一区| 一个人免费看片子| 亚洲情色 制服丝袜| 久久久久久久久久人人人人人人| 下体分泌物呈黄色| 看非洲黑人一级黄片| 一个人免费看片子| 9色porny在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产成人aa在线观看| 亚洲天堂av无毛| 亚洲av成人精品一区久久| 欧美性感艳星| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 三级国产精品片| 亚洲av成人精品一二三区| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲国产精品一区三区| 国产av码专区亚洲av| 免费在线观看成人毛片| 美女国产视频在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 午夜老司机福利剧场| 日日啪夜夜撸| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品一区二区在线不卡| 性高湖久久久久久久久免费观看| 熟女人妻精品中文字幕| 久久精品国产自在天天线| 美女中出高潮动态图| 久久精品久久精品一区二区三区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲美女黄色视频免费看| 嘟嘟电影网在线观看| 男人舔奶头视频| 精品一区二区免费观看| 91久久精品国产一区二区成人| 国产男女超爽视频在线观看| 老司机亚洲免费影院| 成人毛片a级毛片在线播放| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日韩av不卡免费在线播放| 青春草国产在线视频| 婷婷色综合大香蕉| 十八禁高潮呻吟视频 | 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲欧美日韩东京热| 我要看日韩黄色一级片| 一个人看视频在线观看www免费| 一级二级三级毛片免费看| 国产黄片美女视频| 最后的刺客免费高清国语| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲四区av| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 高清欧美精品videossex| 国产免费一级a男人的天堂| 99久久精品国产国产毛片| 日韩人妻高清精品专区| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品久久久久久精品古装| 国产真实伦视频高清在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 99热网站在线观看| 国产淫语在线视频| 人人澡人人妻人| a级一级毛片免费在线观看| 国产精品欧美亚洲77777| 国产精品国产av在线观看| 777米奇影视久久| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久综合国产亚洲精品| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲欧美一区二区三区国产| freevideosex欧美| 热re99久久精品国产66热6| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 欧美成人精品欧美一级黄| 色吧在线观看| 高清毛片免费看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产精品人妻久久久久久| 丰满迷人的少妇在线观看| 黄色配什么色好看| av卡一久久| 亚洲怡红院男人天堂| 成年av动漫网址| 少妇的逼好多水| 国产欧美亚洲国产| 国产免费一区二区三区四区乱码| 永久网站在线| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 中文天堂在线官网| 天堂俺去俺来也www色官网| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲人成网站在线播| 国产成人精品婷婷| 日本黄色日本黄色录像| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲欧美精品自产自拍| 99热全是精品| 搡女人真爽免费视频火全软件| 又爽又黄a免费视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | a级片在线免费高清观看视频| 在线观看免费高清a一片| 亚洲第一区二区三区不卡| 日韩一区二区三区影片| 日韩精品有码人妻一区| 精品久久久噜噜| 搡老乐熟女国产| 免费av不卡在线播放| 国产精品嫩草影院av在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 精品久久久精品久久久| 交换朋友夫妻互换小说| 国产69精品久久久久777片| 欧美日韩视频精品一区|