喹噁啉和喹噁啉-1,4-二氮氧化合物：一種新興的抗菌藥物

趙詩佳 編譯，徐志 審校

(1 武漢科技大學，化工學院，武漢 430080；2 武漢弗頓控股有限公司，武漢 430073；3 湖北德信辰科技有限公司，武漢 430080)

1 簡介

結核病(TB)是一種傳染病，多年來一直是一個全球性的健康問題，也被稱為“白色瘟疫”。分枝桿菌感染是一組多系統(tǒng)感染，其中最顯著的感染是由結核分枝桿菌(MTB)復合體引起的，其中包括MTB本身，微型分枝桿菌、針狀分枝桿菌、牛分枝桿菌、犬分枝桿菌、非洲分枝桿菌和辣椒分枝桿菌。MTB是一種除其他重要器官外，主要影響肺部(肺結核)的病原體。當患有活動性肺結核的人咳嗽、說話、打噴嚏或吐痰時，它也會在空氣中傳播，且傳播幾率極高。地方性結核感染的傳播率極高，因此結核病傳播已經成為全世界公眾關注的問題。根據世界衛(wèi)生組織(WHO)的最新報告，預計三分之一世界人口感染了MTB，2015年全世界新增病例1040萬例，每年死亡150萬例。這些數據有助于化學家和生物學家發(fā)現新的藥物靶點，同時有助于了解MTB的生物學現象。雖然有許多藥物可用于治療結核病，但這些藥物治療需要6～12個月的時間，并且有許多副作用?？s短治病周期顯得尤為重要，因為這與病人停止治療的時間有關，同時提前結束治療也會關系到耐藥菌的出現。鑒于上述事實，迫切需要開發(fā)具有獨特機制和策略的，同時具有高效，耐受性好，副作用少或無副作用，低毒或無毒，療程短的新型抗結核藥物。

雜環(huán)化合物在自然界中分布非常廣泛，許多在實驗室合成的雜環(huán)化合物已被成功地用作臨床藥物。它們在所有活細胞的新陳代謝過程中起著至關重要的作用，例如維生素和輔酶前體硫胺素、核黃素等。其中一些是天然產品，例如青霉素類、頭孢菌素類等抗生素。含氮雜環(huán)化合物是醫(yī)藥化學家研究中不可缺少的結構單元，是抗分枝桿菌活性的重要支架。在各種氮雜環(huán)化合物中，喹噁啉核是許多具有生物活性和藥理活性的化合物的共同亞結構。喹噁啉屬于苯二氮雜環(huán)類化合物，其氮雜原子位于1位和4位。它是與喹唑啉、酞嗪和噌啉的異構體。其中苯環(huán)與吡嗪環(huán)的4,5-位稠合的環(huán)系統(tǒng)稱為喹噁啉(圖1)。因此，它也被稱為苯并吡嗪或1,4-苯并二嗪或1,4-重氮萘。

圖1 喹噁啉的編號系統(tǒng)

多功能喹噁啉環(huán)因其優(yōu)越的支架而構成大量潛在的生物活性物質，具有廣泛的藥理活性，如抗癌、抗瘧疾、抗艾滋病、抗微生物、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、抗阿米巴、抗增殖、抗利什曼蟲、抗錐蟲 、抗噬菌體、抗病毒、抗結核、抗驚厥劑、抗癲癇藥、抗半胱氨酸、抗氧化劑、抗瘧原蟲、抗原蟲、抗膠質瘤，抗念珠菌和抗老年癡呆癥等。

喹噁啉的衍生物被用作IKK 1和IKK 2的抑制劑，pPARγ和SUR激動劑，促性腺激素釋放激素受體(GnRH-R)，維甲酸受體(RAR)激動劑，AMPA受體拮抗劑，微管蛋白聚合抑制劑，酪氨酸激酶受體，單胺氧化酶，流感NS1A蛋白，c-Met激酶，埃博拉病毒和馬爾堡VP40出口，磷酸肌醇三激酶α(PI3Kα)、SRPK-1、和JAK 2抑制劑等。喹噁啉衍生物被用作化學反應和光伏應用。喹噁啉-1,4-二氮氧化合物在人體和獸藥中具有潛在的應用價值。此外，喹噁啉-1,4-二氮氧化合物顯示出比喹噁啉衍生物相對更好的抗結核活性。

一些喹噁啉衍生物已經在市場上蓬勃發(fā)展，例如：紫荊霉素或左旋霉素/喹霉素A(2，肽抗生素)，喹諾克斯(3，殺蟲劑和殺菌劑)，奎尼西林(4，抗菌)，卡洛韋或痙攣(5，抗痙攣，N型鈣通道阻滯劑，競爭性AMPA受體拮抗劑，非競爭性NMDA受體拮抗劑)，喹乙醇(6，生長刺激劑)，磺胺喹噁啉(7，獸藥，治療球蟲病)，XK469(8，抗腫瘤藥物，拓撲異構酶IIB抑制作用)，氯喹噁啉砜酰胺(9，CQS，NSC339004，抗腫瘤)，6-氰基-7-硝基喹惡啉-2，3-二酮(10，CNQX AMPA/紅藻氨酸受體拮抗劑)，YM90K(11，AMPA受體拮抗劑)和NBQX(12，AMPA受體拮抗劑)或拮抗劑，見圖2。

考慮到喹噁啉及其衍生物的重要性，以及其在體外和體內抗結核活性良好的應用前景，并且可能在一定程度上預防耐藥性，引起了人們對尋找新的抗結核藥物的極大興趣。本文綜述了近年來發(fā)現含喹噁啉和喹噁啉-1,4-二氮氧化合物抗結核藥物的研究進展。為更具活性和毒性更小的喹噁啉雜合物作為抗結核藥物提供了合理預想。同時研究了有關喹噁啉衍生物的已發(fā)表報告以及推測的構效關系(SAR)。此外還討論了藥物化學家設計下一代有效且更安全的基于喹噁啉的抗結核藥物的不同方法。

2 喹噁啉衍生物作為抗結核藥物

Kamble和同事報道了以吡啶為催化劑的喹諾酮類和喹噁啉-香豆素衍生物。已測試了這些化合物對MTB的抗結核活性。含鹵素取代基(-Br和-Cl)和苯環(huán)對位甲基的化合物(13a～13f，13g～13i)抗結核活性較高(2.30～6.30μg/mL)。衍生物比參比藥物吡嗪酰胺(PZA，7.50μg/mL)具有更高的活性。Desai等用鏈霉素(STM)、PZA和環(huán)丙沙星(CIP)等標準藥物解釋了喹噁啉基查爾酮雜化物的制備及體外抗MTB H37Rv的抗結核活性?；衔?4a和14b的抗結核活性最高(MIC=3.12μg/mL)，其與標準藥物PZA和CIP相似(MIC分別為3.12μg/mL)。SAR研究顯示存在—OH取代基能夠增加抗結核活性。14d(MIC=6.25μg/mL)通過雜環(huán)吡啶基環(huán)取代14c(MIC=25μg/mL)中的苯環(huán)增加了抗結核效果。令人驚訝的是鹵素，甲氧基，氨基和硝基的存在對抗結核活性沒有顯著影響。而用萘基環(huán)(14e)代替苯環(huán)(14c)導致抗結核潛力下降。 Montoya及其同事展示了2-喹噁啉腈衍生物的合成，并測試了它們的體外抗結核活性?；衔?5(圖3)顯示出94%的抑制(MIC=12.5μg/mL)，具有相對良好的抗結核活性。

Ramalingam和他的同事解釋了3-取代喹噁啉-三唑-1,2,4-三唑衍生物的合成及其對MTB H37Rν的抗結核活性?；衔?6a(圖4)對MTB的抑制率為77%?；衔?6b對MTB的抑制率為72%。SAR研究表明，N-橋頭三唑喹噁啉體系中的2-氯苯基取代和苯磺酸取代增強了抗結核活性。1-甲基/ 1-丙烯?；?喹噁啉-2,3(1H，4H)-二酮衍生物作為抗MTB的抗結核劑被報道?；衔?7a～17c是最有效的前藥，其MIC分別為8.012、8.561、8.928μg/mL。SAR研究證實，帶有乙烯鏈的異芳基取代能顯著提高抗菌/抗結核活性。在同一欄目中，作者報道了喹噁啉、1,2,4-三唑/1,3,4-噁二唑與萘二酸的配合物。SAR研究顯示在萘二酸(化合物18a和18b)的—COOH基團上通過分子修飾插入喹噁啉連接的氨基硫脲或酸式卡巴肼可增強顯著地抗結核活性。

圖2 多功能核心喹噁啉

Guillon及其同事已合成了吡咯并喹噁啉-2-或-4-羧酸酰肼衍生物并篩選了其對MTB的體外抗分枝桿菌活性。將抗分枝桿菌結果與標準藥物RIF進行比較，化合物19a(圖5)和19b顯示出極好的活性，對MTB的MIC為6.25μg/mL，分別具有94%和100%的抑制活性(RIF MIC：0.25μg/mL)。SAR研究顯示，苯基位于吡咯喹諾啉-2-羧酸肼的第4位，肼帶基團N'-芐基功能的降低似乎對吡咯喹諾啉-羧酸肼的抗菌活性很重要。Achutha及其同事通過常規(guī)和微波輔助條件解釋了摻入喹喔啉的席夫堿對MTB的合成和抗結核潛力?；衔?0a～20e顯示出顯著的抗TB活性，特別是20c顯示出75%的抑制(MIC＞6.25μg/mL)，并且當與RIF(95%)相比時是該系列中最具活性的化合物。塞茨等發(fā)現了喹噁啉酯衍生物的合成，并評估了它們對MTB和鳥分枝桿菌(MAC)的抗結核活性。2-喹噁啉羧酸鹽21對MTB H37Ra表現出優(yōu)異的活性，MIC為0.5μg/mL，對MAC NJ211具有中等活性(MIC16μg/mL)。對于(21)來說另外兩種MAC，NJ168和NJ3404菌株的MIC分別為4和8μg/mL。

圖3 喹噁啉-斯德酮類13a～13i，喹噁啉-查耳酮14a～14e和2-喹噁啉甲腈的結構15

圖4 化合物喹噁啉-三唑-1,2,4-三唑16a,b，丙烯?；?1-喹噁啉17a～17c和喹噁啉-納啶二酸18a,b的結構

Puratchikody和他的同事報告了一系列含有氮雜環(huán)酮和噻唑酮類的喹噁啉類抗結核藥物。已發(fā)現具有吸電子取代基(氯、二甲氨基和硝基)的化合物比電子釋放(甲氧基，羥基和甲基)官能團更具活性?；衔?2a～22c(圖6)和23a，23b(MIC值為0.67～0.97μg/mL)與一線藥物INH(MIC=0.47μg/mL)相比其活性顯著。三維定量構效關系分析結果表明，所合成化合物的抗結核活性與負電基團的存在顯著相關。Neres等合成了3-((4-甲氧基芐)氨基)-6-(三氟甲基)喹諾沙林-2-羧酸(24a)類似物，并對細胞外和細胞內結核分枝桿菌進行了篩選。同時也進一步闡明了這些化合物Ty38c的抗性機理和作用機理。化合物24a在體外和巨噬細胞中對MTB增殖具有較強的抑制作用?；衔?4b和24c具有優(yōu)異的抗結核活性。SAR研究表明，具有對取代芐基的6-三氟甲基-2-羧基喹啉類化合物是抑制DPRE 1和致死MTB的最佳化合物。其中一些化合物對選定的rv3405c突變體的MIC 99比H37Rv高兩倍，在大多數情況下，MIC 99對G17C和L368P DprE 1突變體的MIC 99增加了4倍。酯類對細菌的活性影響很可能是由于水解的游離酸在培養(yǎng)基中長期潛伏造成的，也可能是分枝桿菌酯酶的作用。同時有報道表明吡啶-二氫-苯并喹噁啉綴合的化合物可作為抗分枝桿菌劑，并且已經研究了在與吡啶環(huán)的C-4連接的苯環(huán)上的取代作用。作者觀察到，在與吡啶環(huán)C-4連接的苯環(huán)的鄰位和對位上用較小的吸電子和給體基團取代，存在于2-氨基-6-(5,10-二氧代-2的7-位，3-二苯基-5,10-二氫苯并喹噁啉-7-基)-4-(取代)苯基吡啶-3-腈增加了抗分枝桿菌活性，而在附著于所述位置的苯環(huán)上用龐大的給電子基團取代則會降低活性。在報道的化合物中，25個在苯環(huán)上具有4-N(CH3)2基團顯示出最具活性的抗分枝桿菌活性。Rao和他的同事們解釋了喹喔啉-吡唑雜化化合物的合成，并以PZA(10g/mL)和STM(7.5g/mL)為標準藥物進行了抗結核活性篩選?；衔?6a～26c在MIC＜25g/mL時對MTB具有中等活性，SAR研究沒有找到原因。Waring和同事們制備了一系列2,3-雙功能化喹喔啉衍生物，并對其抗結核潛力進行了研究?；衔?7a～27c在體外抗MTB中顯示出適度的活性(＜10%)

3 喹噁啉：抗結核活性的結構要求

圖5 化合物吡咯并[1,2-a]喹噁啉酰肼19a,b，喹噁啉席夫堿20a～20c和喹噁啉酯21的結構

從已發(fā)表/收集的數據中可以明顯看出，在抗結核活性中，除了4、5、7位外，喹噁啉在5個位置(1～3，6，8)被多種取代基取代。喹噁啉的第一位取代基可能是未取代基，也可能是異芳基(即吡唑)與乙烯鍵的取代基，具有良好的抗結核活性。同樣，苯基和羧基取代二號位置會使抗結核活性顯著增強。喹噁啉在第三位有更多的取代物，并且取代基的范圍可以是在苯環(huán)中的3或4位具有羥基取代基的查耳酮、腈、氨基硫脲、酸性卡巴肼、氯代氮雜環(huán)丁酮、二甲氨基和硝基的噻唑烷酮增加抗分枝桿菌活性。氯、甲基和6-三氟甲基取代的喹噁啉展示出了良好的活性。最后，在第8位取代三氟甲基的喹噁啉顯示出良好的抗結核活性，見圖7。

4 喹噁啉-1，4-二氮氧化合物衍生物作為抗結核藥物

近年來，喹噁啉支架作為許多潛在治療實體的一部分，以N-氧化物或N， N-二氧化物的形式受到廣泛關注。吡嗪環(huán)上的兩個氮原子氧化得到喹噁啉-1，4-二氮氧化合物，具有多種生物特性，包括抗腫瘤、抗炎/抗氧化、抗菌、抗錐蟲、抗念珠菌和誘變特性。

Villar和他的同事們研究了喹噁啉-1,4-二氮氧化合物衍生物作為抗分枝桿菌的藥物。部分化合物對耐藥菌株表現出良好的抑制活性，特別是化合物28a(圖8)對異煙肼耐藥菌株表現出明顯的耐藥。由于MBC/MIC比值低，化合物28b～28d被認為具有殺菌作用。此外，化合物28c具有與臨床使用的結核病藥物相當的體內活性，盡管需要相對較高劑量的化合物才能使肺CFU數值降低到同等水平。SAR的研究顯示，苯核第七位的氯基與其抗結核活性的提高有關。該研究小組還報告了其他一系列喹噁啉-2-羧酸-1,4-二氮氧化合物衍生物，對耐藥菌株顯示出良好的MIC，其MIC在0.1～6.25μg/mL之間。喹噁啉-2-羧酸鹽的芐基衍生物(化合物29a)活性最好，其在耐藥菌株中的MIC為0.4μg/mL或更少。此外，他們還采用GKO小鼠模型和劑量分別為25、100和300mg/kg進行了體內研究。化合物29b在25mg/kg劑量時在肺和脾臟中的活性較弱。在100mg/kg和300mg/kg時，同一種化合物在本質上也具有殺菌作用，因為從肺和脾臟中恢復的CFU數量遠遠低于d15觀察到的CFU水平。同時，作者還報告了喹噁啉-2-羧酸鹽和喹喔啉-2-碳腈衍生物的抗結核活性?；衔?-甲基-3-(4’-氟)苯基喹噁啉-2-碳腈-1，4-二氮氧化合物(30，MIC＜0.2μg/mL，SI＞500)對H37Rv株具有良好的抗結核活性。SAR研究表明，與羧酸鹽衍生物相比，碳腈衍生物具有良好的抗結核活性，對VERO細胞的IC50值也低于喹噁啉-2-羧酸乙酯。取代基的電子分布似乎不影響抗菌活性，因為無論是供電子基團還是吸電子基團都會產生MIC值相同的化合物(如化合物31b和31c)。然而，取代基對細胞毒性的影響似乎更為重要，其中氟化衍生物31a是細胞毒性最小、選擇性最好的化合物。在該陣列中，該研究組制備了1,4-二氮氧化合物-3-甲基喹噁啉-2-羧酸芳基酰胺衍生物，并測定了H37Rv株的抗結核活性和VERO細胞的細胞毒性(IC50)。從SI值可以看出，化合物32a和32b具有較強的抗結核活性和較低的細胞毒性。SAR研究表明，在喹噁啉環(huán)中引入吸電子取代基會使抗結核活性增加。相反，電子釋放單元的插入會導致活性的降低。在苯環(huán)對位引入甲氧基可提高細胞毒性活性。此外，作者通過在第三位取代甲基和不同的取代基而在苯環(huán)的對位上引入了上述化合物，如氯、溴、三氟甲基等苯環(huán)對位作為吸電子基團，甲基作為電子釋放基團33a、33b、34a～34c的不同取代基。SAR研究表明，三位甲基取代的化合物和羧基上未取代的芐基取代的化合物具有良好的抗結核活性。

圖6 化合物22a～c，23a,b，23a～c，25，26a～c和27a～c的結構

圖7 抗結核活性喹噁啉核周圍的的結構要求

此外，他們還利用分子雜交的概念，制備了一系列含有異煙肼(INH)的喹噁啉-1,4-二氮氧化合物衍生物，即1,4-二氮氧化合物-喹噁啉-2-基亞甲基異煙酸酰肼衍生物并評估了針對MTB H37Rv的體外抗結核活性。部分合成化合物的IC90值介于1.16～23.05μmol/L之間。未取代的衍生物(35a，見圖9)和具有電子吸引基團(35b)或電子釋放基團(35c)的衍生物具有較高的抗結核活性。SAR研究證實，喹喔啉環(huán)R1和/或R2取代基的電子構型對抗菌活性有著不同的影響。接著，作者描述了喹喔啉-1,4-二氮氧化合物的合成，并對MTB H37Rv劑量反應試驗(初篩)進行了評價?；衔?6a～36e具有良好的抗結核活性，MIC和IC50值分別為1.6～3.1μmol/L和0.5～1.5μmol/L。這些MIC和IC50值均低于二線參比藥物環(huán)絲氨酸(MIC=33.1μmol/L)和吡啶胺(MIC=36.0μmol/L)和第一線藥物乙胺丁醇(MIC=1.8μmol/L)。值得注意的是，在5種最有效的化合物36b～36e中，有4種是氟喹諾酮類化合物，而化合物36a屬于查爾酮家族。在喹噁啉環(huán)的R1和R2位置之一存在一個吸電子取代基(氟或氯)，增強了抗結核活性。此外，活性化合物的高級篩選包括測定MIC對MTB、MBC、LORA的SDR株的抑制作用，同時研究了受感染巨噬細胞的藥物篩選，以及對未受感染巨噬細胞在不同濃度下的MTT細胞增殖?；衔?6d不僅對MTB復制有效，而且對NRP M也有效。Jaso及其同事描述了6(7)-取代喹諾沙林-2-羧酸-1,4-二氧化物衍生物的合成，并對其體外抗結核活性進行了評估。在苯部分的7位具有氯基團的乙基和芐基3-甲基喹噁啉-2-羧酸酯-1,4-二氧化物衍生物(化合物37a和37b)和未取代的衍生物(化合物37b和37c)顯示出優(yōu)異的抗結核活性，其EC90/MIC值在0.01和2.30μg/mL之間。SAR研究表明，在苯的7位上存在氯、甲氧基或甲基會降低MIC和IC50值?？菇Y核活性依賴于羧酸基團中的取代基，改善順序為:芐基＞乙基＞2-甲氧基＞烯丙基＞叔丁基。在相關的實驗中，報道了2-乙?；?-苯甲?；?6(7)-取代的喹喔啉-1,4-二氮氧化合物作為抗分枝桿菌劑。2-苯乙基-3-甲基喹喔啉-1,4-二氮氧化合物，在苯的7號位(分別為化合物38a～38c)和未取代基(38d)的氯、甲基和甲氧基取代衍生物，是具有抗結核活性的新化合物。在此基礎上，作者又制備了一些具有3-二甲基氨基-1-丙基氨基和不同烷氧羰基氨基的喹喔啉-碳腈-1,4-二氮氧化合物，并在3個位置合成了不同的烷氧基羰基。其中化合物39a～39d表現出良好的抗TB活性，MIC在0.39～6.25μmol/L之間。其中，化合物39c顯示出最低值，即MIC為0.39μmol/L。

Carta等研究了一系列6(7)-3-甲基-3-鹵代甲基-2-苯硫基-苯磺?；?氯-喹噁啉-1,4-二氧化物，并對其抗結核活性進行了檢測，將結果與標準藥物RIF進行了比較。與標準品(MIC=0.25μg/mL)相比，3-甲基-2-苯基硫代喹噁啉-1,4-二氧化物40a～40e(圖10)顯示出良好的抗結核活性，MIC在0.39和0.78μg/mL之間。SAR研究證實，C-2中的苯硫基與苯中存在吸電子基團(-CF3，-Cl，-diF)有關，而苯硫基與環(huán)電子釋放基團的結合(-CH3，-OEt)，以及C-3上的溴甲基取代基，降低了這種活性。硫橋氧化成硫酰衍生物和氯取代苯硫基通常會降低抗結核活性。Pan和他的同事在C-2位進行了喹噁啉-1,4-二氮氧化合物衍生物的合成，并評價了其對MTB H37Rv的體外抗菌活性。與INH(0.2μg/mL)相比，MIC值為0.39μg/mL的化合物41a和41b顯示出良好的抗結核活性。4-氟苯基取代基具有良好的抗分枝桿菌活性，這可能是由于親脂性增加和細胞膜通透性增強所致。當氨基酸被引入C-2側鏈時，其抗分枝桿菌活性受到抑制。Das及其同事評估了3-甲基喹噁啉-1,4-二氧化物衍生物對MTB H37Rv的抗結核活性。報道的化合物顯示出顯著的抗結核活性，其IC50值在1～23μmol/L的范圍內。其中，化合物(42)作為鉛化合物，其IC50和IC90值分別為1.03和1.53μmol/L。SAR研究顯示，苯的3位和4位存在氯取代基，增強了其抗結核活性

5 喹喔啉-1,4-二氧化氮配合物抗結核作用的研究

Tarallo及其同事報道了一系列44a～44c型鐵絡合物，其中3-氨基喹噁啉-2-羰基腈N1、N4-二氧化物衍生物43a～43c(圖11)為配體，并測定了配體和鐵配合物的抗結核活性。將結果與參考藥物INH進行比較。44a～44c的鐵絡合物顯示出比相應的游離配體43a～43c更多的活性，作者得出結論，金屬配位可以有利地改變3-氨基喹噁啉-2-碳-乙腈、N4-二氧化物的衍生物43a～43c抗分枝桿菌活性的特征。SAR研究證實了氯、氟取代基對喹噁啉的影響，在生物活性上有顯著性差異。43b和43c鐵絡合物(0.78μg/mL)的MIC值與臨床使用的一些二線藥物(STM(MIC=1.00μg/mL))相當或更好。在同一陣列中，作者合成了一些具有相同配體的銅配合物，在R1和R2位置具有不同的取代基。此外，測試這些復合物的抗TB活性，并將結果與抗分枝桿菌劑EMB進行比較。復合物45a～45c顯示出良好的活性，MIC=7.8μg/mL，并且與臨床使用的抗分枝桿菌劑EMB(MIC =5.62μg/mL)的順序相同

圖9 35a～c， 36a～e， 37a～d， 38a～d和39a～d的結構

6 喹噁啉-1，4-DI-N-氧化物抗結核活性的結構要求

從本綜述文章中討論的文獻中可以看出，與簡單的喹噁啉相比，喹噁啉-1,4-二氮氧化合物比單純喹噁啉具有更好的抗結核活性(圖12)。在四個位置(2、3、6和7)取代的喹噁啉-1,4-二氮氧化合物具有不同的取代基，產生了有效的抗分枝桿菌活性，其余四個位置(1、4、5和8)未被取代或被取代的較少。喹噁啉氧化物取代基的第二位置被甲基，三氟甲基，烷氧基羰基氨基和查爾酮與3,4-二氯苯基基團所占據，表現出優(yōu)異的抗結核活性。同樣，第三位與苯基、羧酸衍生物與芐基、腈、甲基、異煙酸肼、苯基硫醚和4-氟苯基增強了抗菌活性。實驗最后，在第六或第七位取代的氧化物衍生物，其中包括官能團如鹵素、甲基、甲氧基和三氟甲基，其抗結核活性增強。

圖10 化合物40a～e，41a,b和42的結構

圖11 喹諾沙林-1,4-二氧化物43及其配合物44,45的結構

6 結論與展望

圖12 結構對于喹噁啉-1,4-二-N-氧化物的抗結核活性的必要性

傳染性微生物疾病仍然是世界范圍內的一個緊迫問題，因為對微生物疾病的預防或治療比任何其他形式的疾病治療時間都要更長。結核病是一項全球衛(wèi)生關注重點，不僅因為其發(fā)病率和死亡率，同時也因為其傳染性極高。學術界和制藥業(yè)在鑒定新型抗結核藥物方面投入了大量的精力。在含氮雜環(huán)化合物中，喹噁啉衍生物表現出非常優(yōu)秀的生物特性，藥物化學領域對這些化合物非常感興趣。喹噁啉-1,4-二氮氧化物衍生物具有抗病毒、抗癌、抗菌、抗原生動物等多種活性，甚至能提高生物活性。本文試圖探討喹噁啉及其1,4-氮氧化物衍生物在藥物化學和藥物開發(fā)中的抗結核潛力的前景。已發(fā)表的幾項研究證明了人們對這些衍生物作為抗結核藥物的興趣，其中一些已經表明生長抑制值高達99%和100%。預計一些化合物將達到臨床試驗要求，然后用于治療這種致命疾病。通過研究這類雜合物的SAR，幫助藥物化學家選擇合適的核心功能基團，從而設計出治療結核病的有效和安全的分子?；诓煌愋碗s環(huán)和官能基團的結構相似性，我們已經提出喹噁啉核心周圍可能的部分進化為抗結核劑。本文提供的信息可用于進一步研究該結構，以利用其最佳的抗結核潛力。而這些研究結果也將促進科學界對具有這種藥理學特征的化合物作為治療結核病的潛在藥物的研究。