溫腎健脾湯治療化療相關(guān)性血小板減少臨床研究*

王 靜，宋 娜，孟令占，賴宗浪

重慶市中醫(yī)院(重慶400021)

化療是治療惡性腫瘤的重要手段之一，但骨髓抑制是化療最常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，且為很多方案的劑量限制性不良反應(yīng)，如含紫杉醇、吉西他濱的方案[1]?；熀蠊撬枰种仆鶎?dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，預(yù)防或減輕化療藥物的毒副反應(yīng)是當(dāng)前臨床需要解決的重大問(wèn)題[2]。中醫(yī)中藥在減輕放化療毒副反應(yīng)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，針對(duì)化療后骨髓抑制，目前常采用的方法有中藥內(nèi)服、靜脈輸液、中醫(yī)外治等；本文觀察了溫腎健脾湯防治吉西他濱聯(lián)合順鉑所致血小板減少的臨床研究。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年3月至2018年8月在重慶市中醫(yī)院腫瘤科住院的惡性腫瘤患者作為研究對(duì)象，將符合應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療后出現(xiàn)血小板減少的腫瘤患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和觀察組。治療組：30例，男性12例，女性18例；平均年齡(63.35±10.78)歲；其中肺鱗癌18例，宮頸鱗癌4例，口腔癌3例，胰腺癌5例。對(duì)照組：30例，男性11例，女性19例；平均年齡(64.32±11.64)歲；其中肺鱗癌19例，宮頸鱗癌6例，食管鱗癌2例，胰腺癌3例；兩組患者在疾病、性別、年齡、既往化療周期等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的惡性腫瘤病史；入院行吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療；所有入組腫瘤患者化療前>100×109/L，且預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；化療后均出現(xiàn)血小板<100×109/L。中醫(yī)辨證符合脾腎兩虛證：中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布《中醫(yī)病證診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》(ZYT001.9-001.9-94)及國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)癥候部分》(GB/T16751.2-1997)制定；所有入組患者中醫(yī)辨證分析均屬脾腎兩虛證；主癥：腰膝酸軟；大便溏?。簧噘|(zhì)淡，苔白，脈沉細(xì)。次癥：食后腹脹，脘悶不舒；食欲不振；畏寒肢冷；氣短乏力；凡具備主癥3項(xiàng)，或主癥前2項(xiàng)和次癥2項(xiàng)，即可診斷為脾腎陽(yáng)虛證。本研究經(jīng)患者知情同意并獲得本院倫理委員會(huì)審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：本次入院前已存在嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙者；免疫性血小板減少癥或脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致血小板減少；患者在治療期間依從性較差，未按規(guī)定口服藥物和隨訪；中醫(yī)辨證不屬于脾腎兩虛證。

2 治療方法

2.1 治療組：采用GP方案化療，吉西他濱1000 mg/m2，靜脈注射，第1天、第8天加順鉑注射液25 mg/m2，化療周期21 d?；熀蟮?天、第4天、第7天、第10天、第14天常規(guī)檢查血常規(guī)，如出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度化療后骨髓抑制，每天檢查血常規(guī)；對(duì)于化療后出現(xiàn)血小板<50×109/L，常規(guī)予以注射用重組人白介素-11升血小板，若血小板<10×109/L或伴有明顯皮膚黏膜出血征象，及時(shí)予以申請(qǐng)血小板輸注補(bǔ)充。一旦出現(xiàn)化療后血小板減少，即予以口服溫腎健脾湯。溫腎健脾湯由以下藥物組成：黨參、黃芪、女貞子、菟絲子、仙鶴草、肉蓯蓉、枸杞子各30 g，茯苓、雞內(nèi)金、杜仲各15 g，干姜10 g。每劑中藥用冷水300 ml浸泡30 min，煎25 min，取汁100 ml,再加水200 ml，煎20 min，取汁100 ml，共取汁200 ml，由重慶市中醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎煮，真空包裝。

2.2 對(duì)照組：在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，采用楂曲湯作為安慰劑空白對(duì)照組，焦山楂30 g，神曲30個(gè)，煎煮方法同治療組中藥。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 外周血血小板計(jì)數(shù)及血小板相關(guān)參數(shù)變化，分別檢測(cè)治療前、治療后第1、4、7、10、14天的血常規(guī)中相關(guān)指標(biāo)的變化。各組血小板出現(xiàn)最低值的時(shí)間；血小板計(jì)數(shù)升至正常所需時(shí)間及白介素-11所用支數(shù)；兩組所需輸注血小板的計(jì)數(shù)情況。

結(jié) 果

1 兩組患者治療后血小板計(jì)數(shù)比較 由表1可知，GP方案化療相關(guān)性血小板減少，兩組均在第4-7天后出現(xiàn)化療后血小板減少達(dá)最低值；治療組血小板最低值與對(duì)照組比較，血小板下降程度明顯小于對(duì)照組，兩組比較顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；溫腎健脾湯治療化療后血小板減少在第10～14天逐漸恢復(fù)至正常水平，對(duì)照組接近14 d以后才緩慢恢復(fù)至正常水平，血小板恢復(fù)時(shí)間也少于對(duì)照組。

2 兩組患者治療后血小板相關(guān)參數(shù)比較 由表2知，兩組患者化療后不僅出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降，也出現(xiàn)平均血小板體積(Mean platelet volume,MPV)，血小板壓積(Platelet accumulation,PCT)，血小板分布寬度(Platelet distribution width,PDW)伴隨下降；但溫腎健脾湯可減輕血小板相關(guān)參數(shù)下降程度，在化療第7天、第10天，溫腎健脾湯組MPV上升程度高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組中第7天及第10天的治療組中MPV值也高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組化療后血小板計(jì)數(shù)變化(×109/L)

表2 兩組化療后血小板相關(guān)參數(shù)變化

3 兩組治療后血小板指標(biāo)及恢復(fù)情況 由表3可知，溫腎健脾湯治療化療后血小板減少，可降低血小板減少所致出血風(fēng)險(xiǎn)，白介素-11皮下注射針數(shù)24支及血小板輸注次數(shù)4次也明顯少于對(duì)照組的35支及8次，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后血小板指標(biāo)及恢復(fù)情況

討 論

吉西他濱為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于G1/S期，目前廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的化療方案中，既能單用，也可以聯(lián)合其他化療藥物，均顯示出良好的療效[3]。吉西他濱的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，化療后骨髓抑制是其劑量限制性毒性；化療后血小板減少的Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制常導(dǎo)致化療無(wú)法耐受或?qū)е聞┝空{(diào)整，降低療效，且影響患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加患者負(fù)擔(dān)[4]。西醫(yī)針對(duì)化療所致血小板減少，常采用重組人白介素-11，重組人血小板生成數(shù)或者輸注血小板等方法進(jìn)行治療，因其副作用大，費(fèi)用昂貴等原因，臨床推廣應(yīng)用受到限制[5-7]。目前中醫(yī)治療化療后骨髓抑制常采用中藥口服，靜脈輸液及外治等方法，收效顯著。于春鳳等[8]觀察了50例吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案化療所致血小板減少的患者采用參草顆?？诜责B(yǎng)陰生津補(bǔ)血法為辨證施法可升高化療后血小板計(jì)數(shù)，縮短血小板恢復(fù)時(shí)間，減少應(yīng)用白介素-11。王曉鳳等[9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)注射用穿琥寧可加快動(dòng)物模型外周血小板計(jì)數(shù)的回升速度、提高骨髓巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)，對(duì)化療相關(guān)性血小板減少小鼠的治療有效。李波等[10]通過(guò)觀察刺血拔罐法治療30例化療后血小板減少癥患者，連續(xù)兩個(gè)療程后患者血小板回升速度快，并且經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便，為治療化療后血小板減少癥提供了新思路。

化療后骨髓抑制的患者在臨床上常表現(xiàn)為神疲乏力、頭暈胸悶、食欲不振、惡心嘔吐、畏寒怯冷，面色少華、腰膝酸軟、雙足痿弱、胸悶氣短、浮腫等癥狀，符合中醫(yī)脾腎陽(yáng)虛的辨證。我科名中醫(yī)孟令占主任醫(yī)師在臨床上常采用溫腎健脾湯治療化療后骨髓抑制，療效明確，方中藥物主要為黨參、黃芪、茯苓、女貞子、菟絲子、仙鶴草、肉蓯蓉、雞內(nèi)金、枸杞子、杜仲、干姜。該方以健脾益氣、溫腎填精為法，重在溫腎健脾，兼顧補(bǔ)髓填精，佐以活血益氣之藥，使補(bǔ)而不滯，以防留而為瘀。在辨證治療時(shí)，尤應(yīng)注意脾腎兩臟之關(guān)系，脾為后天之本，腎為先天之本，脾之健運(yùn)，有賴腎陽(yáng)之溫煦，腎氣腎精之充沛，又需脾胃之補(bǔ)養(yǎng)。故治療上以健脾為主時(shí)，不忘溫腎，補(bǔ)腎為主時(shí)，不遺健脾。脾胃是氣血生化之源，為后天之本，腎為先天之本，主藏精。腎中之精包括兩個(gè)部分，先天繼承的父母的合之精和后天臟腑之精，而臟腑之精主要來(lái)源于水谷之精，稟承的父母之精不能速補(bǔ)，必賴以后天水谷之精而補(bǔ)先天。方中重用健脾益氣藥物，使中焦康健，運(yùn)化復(fù)故，水谷精微得化，氣血得以滋生[11]。本方既補(bǔ)后天，又補(bǔ)先天，脾腎并補(bǔ)，對(duì)預(yù)防化療后的骨髓抑制有著重要意義。

本文主要探討溫腎健脾湯治療吉西他濱聯(lián)合順鉑所致化療后血小板減少的臨床療效，從化療后血小板計(jì)數(shù)水平、血小板參數(shù)變化情況、最低血小板數(shù)值、血小板減少持續(xù)時(shí)間及治療血小板減少所采用的方法等諸多方面，判斷溫腎健脾湯的臨床療效。經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，溫腎健脾湯可預(yù)防吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療所致血小板減少數(shù)目，減輕血小板下降程度及持續(xù)時(shí)間，并減少化療后應(yīng)用白介素-11藥量及輸注血小板次數(shù)；從血小板參數(shù)中也可發(fā)現(xiàn)溫腎健脾湯能夠促進(jìn)血小板生成，提高外周血血小板計(jì)數(shù)及促進(jìn)血小板恢復(fù)正常形態(tài)大小[12]。溫腎健脾湯方中以四君子湯健脾益氣為主，女貞子、菟絲子、枸杞子填補(bǔ)腎精為輔；肉蓯蓉、杜仲、干姜溫健腎陽(yáng)，溫補(bǔ)脾土；諸藥相合，陰陽(yáng)氣血并補(bǔ)，且在補(bǔ)陰藥中佐以少量補(bǔ)陽(yáng)之品，取陽(yáng)中求陰之意，更能防大隊(duì)滋陰藥滋膩礙胃之弊；雞內(nèi)金能健脾和胃，改善患者食欲，進(jìn)而使患者進(jìn)食增加，仙鶴草收斂止血，預(yù)防各種出血。本方從整體觀念出發(fā)，根據(jù)骨髓抑制的發(fā)病特點(diǎn)和臨床證候表現(xiàn)，抓住其脾腎兩虛的病機(jī)特征，治則治法精當(dāng)，通補(bǔ)兼施，以補(bǔ)為主。且選方用藥毒性低，重補(bǔ)不重攻，以預(yù)防為主，這正體現(xiàn)了中醫(yī)藥治病時(shí)未病先防，既病防變的特點(diǎn)，在防治化療后骨髓抑制方面有著一定的合理性和靈活性。