累積大劑量環(huán)磷酰胺治療伴發(fā)胸腺瘤重癥肌無(wú)力

徐芳 王磊 黃玲 馮源 楊靜 尹世敏

全軍腦卒中醫(yī)療救治研究中心，中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科（北京100088）

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴和補(bǔ)體參與的神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%的MG 患者胸腺異常，其中10%～15%合并胸腺瘤［1］。伴發(fā)胸腺瘤的MG 患者，胸腺瘤切除術(shù)后大多數(shù)仍需要繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制治療。MG 免疫抑制治療藥物有激素、硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）等。因免疫抑制藥物有誘發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，胸腺瘤術(shù)后應(yīng)用免疫抑制藥物存在爭(zhēng)議和擔(dān)憂。由于CTX具有化療及免疫抑制雙重作用，國(guó)內(nèi)外均推薦選用CTX 治療伴發(fā)胸腺瘤的MG 患者［2-3］。目前國(guó)內(nèi)外研究中多為中小劑量CTX，缺乏累積大劑量CTX 應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。本研究通過(guò)觀察累積大劑量CTX治療伴胸腺瘤MG的有效性和安全性，以期為臨床大劑量應(yīng)用CTX 提供更多依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象對(duì)2006年5月至2018年5月本中心應(yīng)用CTX 治療的伴發(fā)胸腺瘤MG 患者進(jìn)行回顧性分析，連續(xù)輸注CTX 總量≥30 g 患者為研究對(duì)象，記錄性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、病程、MG 分型、胸腺瘤WHO 分型、MG 評(píng)分。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合MG診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）已行胸腺摘除手術(shù)，病理診斷為胸腺瘤；（3）簽署知情同意書；（4）患者年齡≥18歲且≤80歲；（5）血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞3.0 × 109/L、血小板計(jì)數(shù)＞80 × 109/L；（6）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＜80 U/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因某些原因不可使用免疫抑制劑或CTX 過(guò)敏者；（2）血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤3.0 × 109/L、血小板計(jì)數(shù)≤80 × 109/L；（3）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥80 U/L；（4）妊娠期或哺乳期女性，或有妊娠需求女性。

1.2 研究方法用藥方案：第1 周予以CTX（德國(guó)Baxter Oncology Gmbh 公司）0.2 g 加至250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注（2次/周）；第2 周CTX 劑量增至0.4 g（2次/周）；第3 周增至0.8 g（1次/周），以后每周靜點(diǎn)1次。CTX 總量達(dá)10 g 后，改為每個(gè)月輸注0.8 g（1次/月）。輸注CTX 前化驗(yàn)血尿常規(guī)、肝腎功。如有明顯異常，給予減小輸注量或延長(zhǎng)輸注間隔，同時(shí)對(duì)癥給予止吐、升高白細(xì)胞、改善肝腎功能等藥物。

合并用藥：所有患者均給予溴吡斯的明對(duì)癥治療，如發(fā)生MG 危象，給予大劑量激素沖擊、靜點(diǎn)丙種球蛋白或血漿置換治療。病情穩(wěn)定后給予CTX 治療，不合并應(yīng)用激素及其他免疫抑制藥物。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)用許氏評(píng)分法［4］進(jìn)行臨床絕對(duì)評(píng)分和相對(duì)評(píng)分，評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度及好轉(zhuǎn)程度。所有評(píng)分均由本中心MG 組經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的主治醫(yī)師統(tǒng)一評(píng)定。臨床相對(duì)評(píng)分（%）=（治療前臨床絕對(duì)評(píng)分-治療后臨床絕對(duì)評(píng)分）/治療前臨床絕對(duì)評(píng)分× 100%。分別于治療前和CTX 總劑量達(dá)10、20、30 g 時(shí)觀察患者病情嚴(yán)重程度和臨床療效，臨床相對(duì)評(píng)分≥95%為痊愈、80%～95%為基本痊愈、50%～80%為顯效、25%～50%為好轉(zhuǎn)、＜25%為無(wú)效［5］。總有效率=（痊愈+基本痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%，總治愈率=（痊愈+基本痊愈）/總例數(shù)× 100%。用藥安全評(píng)價(jià)：輸注CTX 前復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功等，并記錄患者不適主訴及其他不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果符合入組條件患者17例，男11例，女6例；MG Osserman 分型：Ⅱa 型2例，Ⅱb 型3例，Ⅲ型7例，Ⅳ型5例；胸腺瘤WHO 分型：A 型1例，AB 型2例，B1 型2例，B2 型4例，B1 B2 混合型2例，B3 型5例，B2 B3 混合型1例；發(fā)病年齡21～77歲，平均（44.9±13.9）歲；輸CTX前病程1～192個(gè)月，平均（31.6±54.6）個(gè)月；隨訪時(shí)間17～133個(gè)月，平均（84.2±30.4）個(gè)月。

2.2 CTX 治療情況輸注CTX 療程10～53個(gè)月，平均（29.4±11.2）個(gè)月；MG 相對(duì)評(píng)分好轉(zhuǎn)≥95%者11例，80%～95%者4例，50%～80%者2例，50%者以下0例。不良反應(yīng)：白細(xì)胞減少8例，肝損害7例，惡心6例，疲乏1例，汗多1例，月經(jīng)推遲1例，閉經(jīng)1例，帶狀皰疹1例，高調(diào)耳鳴1例，皮疹1例，無(wú)任何不良反應(yīng)1例（表1）。

2.3 CTX 總量10、20、30 g 療效比較CTX 達(dá)10、20、30 g 時(shí)療效比較，隨著CTX 累積劑量的增加，總有效率、總治愈率增加（表2）。

3 討論

CTX 作為一種細(xì)胞毒性藥物被廣泛應(yīng)用于腫瘤化療中。CTX 也可以抑制細(xì)胞免疫及體液免疫，具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、再生障礙性貧血、免疫性神經(jīng)病等多種自身免疫性疾病中得到廣泛應(yīng)用［6-9］。研究表明，低劑量CTX 通過(guò)下調(diào)Treg、增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)機(jī)體免疫；而高劑量CTX 通過(guò)抑制DNA的復(fù)制、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低免疫細(xì)胞功能，使機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)［10-11］。

早期，PESTRONK等［12］用自身免疫性MG 大鼠模型證實(shí)，大劑量CTX 可選擇性破壞淋巴細(xì)胞，并能迅速而穩(wěn)定地降低乙酰膽堿受體抗體的滴度，為CTX 治療MG 提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。鑒于CTX 細(xì)胞毒性、大劑量時(shí)免疫抑制作用及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依據(jù)，對(duì)于伴發(fā)胸腺瘤MG 患者，優(yōu)選CTX 治療，但給藥方法、藥物劑量、治療療程目前沒(méi)有統(tǒng)一方案。國(guó)內(nèi)MG 治療指南［2］指出CTX 用于其他免疫抑制藥物治療無(wú)效的難治性MG 患者及胸腺瘤伴MG的患者，總量10～20 g，個(gè)別需要應(yīng)用到30 g。最新國(guó)際MG 指南［3］指出，CTX 可以選擇口服給藥，也可靜脈給藥。靜脈給藥主要有兩種方案，一種為大劑量短期連續(xù)給藥的“免疫重建”療法，一種為小劑量長(zhǎng)療程間斷給藥方法。DRACHMAN等［6］治療3例對(duì)于常規(guī)免疫治療無(wú)效患者，應(yīng)用大劑量CTX［50 mg/（kg·d）］短期（4 d）給藥，破壞已有的成熟的淋巴細(xì)胞，造血干細(xì)胞重新產(chǎn)生淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫耐受。此種給藥方法，目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道，治療過(guò)程要求類似骨髓移植環(huán)境，臨床應(yīng)用不成熟，易造成嚴(yán)重致命感染。DE FEO等［13］開展一項(xiàng)針對(duì)MG 患者隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，CTX 聯(lián)合激素作為試驗(yàn)組，安慰劑聯(lián)合激素作為對(duì)照組。CTX 用量為500 mg/m2，每月1次，治療12個(gè)月后，CTX 組肌肉力量較對(duì)照組明顯改善，此外激素及溴吡斯的明用量較對(duì)照組減少，證明中等劑量CTX 分次間隔應(yīng)用，臨床仍然有效。本中心黃玲等［14］應(yīng)用CTX 作為單一免疫抑制劑，序貫治療伴發(fā)胸腺M(fèi)G，總劑量達(dá)6、10 g 時(shí)，治療總有效率為73.3%（44/60）和81.7%（49/60），藥物不良反應(yīng)輕微。上述幾項(xiàng)研究CTX 總量10 g 左右，部分患者起效，但未達(dá)到痊愈或基本痊愈，并且少部分患者無(wú)效。國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)應(yīng)用CTX 治療伴發(fā)胸腺瘤MG 患者總量達(dá)30 g的系統(tǒng)觀察研究?？祷哿盏龋?1］研究不同劑量CTX 及不同用藥時(shí)間對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的免疫功能影響，發(fā)現(xiàn)大劑量給藥大鼠在用藥2 周后免疫器官、淋巴細(xì)胞功能明顯減弱，免疫功能受到抑制，而后會(huì)恢復(fù)正常，提示CTX 免疫抑制作用有藥物劑量及時(shí)間依賴性。而PEREZ等［15］也曾報(bào)道，42例MG 患者接受2～37個(gè)月CTX 治療，認(rèn)為隨CTX 劑量累積越高，療效越明顯。

表1 CTX 治療情況Tab.1 Relevant data during CTX treatment

表2 CTX 總量10、20、30 g 療效比較Tab.2 Comparison of efficacy of total CTX of 10，20 and 30 g

參考上述研究結(jié)果，對(duì)于應(yīng)用中小劑量CTX后，MG 癥狀緩解不理想的患者，本中心采取繼續(xù)用藥方案，以觀察MG 癥狀是否會(huì)進(jìn)一步緩解。研究納入病例中，部分患者（4 號(hào)、12 號(hào)、13 號(hào)）用藥到10 g，甚至到20 g 時(shí)，臨床癥狀無(wú)緩解，但繼續(xù)用藥到30 g 時(shí)，癥狀明顯緩解。其他病例隨CTX總量增加，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。CTX 總量達(dá)10 g 時(shí)，總有效率64.7%，總治愈率為0；總量達(dá)20 g 時(shí)，總有效率94.1%，總治愈率52.9%；總量達(dá)30 g 時(shí)，總有效率100%，總治愈率88.2%?？梢?jiàn)對(duì)于伴發(fā)胸腺瘤的MG 患者，經(jīng)過(guò)中小劑量CTX 治療效果不佳者，不應(yīng)放棄應(yīng)用，繼續(xù)累積序貫用藥，可達(dá)到較好效果。應(yīng)用小劑量、間隔給藥方法，每次輸注后不良反應(yīng)輕微，提高了患者對(duì)于治療的耐受性。

本研究中根據(jù)患者對(duì)CTX不同耐受程度，對(duì)每次輸注的用藥量有所調(diào)整，導(dǎo)致患者用藥療程不盡相同，用藥療程10～53個(gè)月。2例患者用藥療程較短（＜18個(gè)月），癥狀均未完全緩解。12例患者集中在18～36個(gè)月期間完成治療，臨床癥狀完全緩解比例達(dá)75%，提示此區(qū)間范圍可能是比較理想的用藥療程。3例患者用藥超過(guò)3年（41、45、53個(gè)月），其中2例完全緩解，1例相對(duì)評(píng)分好轉(zhuǎn)88%，也取得良好的臨床結(jié)局。CTX 用藥總量限定前提下，用藥療程短，免疫抑制嚴(yán)重，出現(xiàn)并發(fā)癥概率升高，而因免疫抑制狀態(tài)維持時(shí)間短，復(fù)發(fā)概率高；療程過(guò)長(zhǎng)，每次輸注用藥量小，免疫抑制強(qiáng)度低，可能不能起到免疫抑制作用，臨床緩解率會(huì)低。

CTX 常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、感染、脫發(fā)、骨髓抑制、出血性膀胱炎和誘發(fā)腫瘤以及性腺毒性等［16-17］。不良反應(yīng)發(fā)生與給藥方式及用藥累積總量有關(guān)［18］。本研究中白細(xì)胞減少8例，其中12 號(hào)患者每次輸注CTX 前需要用粒細(xì)胞刺激因子，其他7例患者均給予口服升白細(xì)胞藥物；肝損害7例，給予口服保肝藥物均好轉(zhuǎn)；惡心6例，其中1例需要在輸注CTX 前應(yīng)用昂丹司瓊。上述不良反應(yīng)多于CTX 總量達(dá)6～10 g 時(shí)出現(xiàn)，隨藥物總量增加，逐漸明顯。研究中年齡≤50歲女性5例，2例觀察到生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生，其中1例月經(jīng)推遲，1例閉經(jīng)。14 號(hào)患者，生育第一胎后發(fā)病，停用CTX 2年后，生育第二胎，嬰兒發(fā)育正常。發(fā)生帶狀皰疹1例，給予抗病毒藥物治療后痊愈。提示CTX 累積達(dá)30 g 時(shí)，白細(xì)胞減少及肝功能損害、惡心為比較常見(jiàn)不良反應(yīng)，但給以對(duì)癥治療均可緩解，均能順利完成治療。雖然研究中1例患者停藥2年后非計(jì)劃懷孕生產(chǎn)，嬰兒發(fā)育正常，但有2例生育期婦女（2/5）月經(jīng)延遲或閉經(jīng)，提示有生育計(jì)劃的女性應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用CTX，警惕其生殖系統(tǒng)毒性。至隨訪結(jié)束時(shí)，所有患者均生存。其中1例患者于CTX 治療結(jié)束2年，縱隔腫瘤復(fù)發(fā)并骨轉(zhuǎn)移，隨訪時(shí)因全身疼痛住院姑息治療，余患者病情平穩(wěn)，生活均完全自理。因樣本量小，不利于統(tǒng)計(jì)MG 復(fù)發(fā)率，有研究認(rèn)為應(yīng)用CTX 后仍需應(yīng)用其他免疫藥物治療，以減少?gòu)?fù)發(fā)［19-20］。

本研究為應(yīng)用CTX 治療伴發(fā)胸腺瘤MG 患者提供了一些用藥劑量及用藥方法方面的經(jīng)驗(yàn)，但樣本量較小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以完成長(zhǎng)期生存質(zhì)量及MG 復(fù)發(fā)等方面觀察。