早期結(jié)直腸癌及癌前病變患者經(jīng)內(nèi)鏡治療或手術(shù)治療的療效

王暉 陸品相 張德祥 韓華中 鐘蕓詩 姚禮慶

1上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院普外科（上海200031）；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心（上海200032）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）在世界范圍內(nèi)的腫瘤發(fā)病率排第三位，我國(guó)每年結(jié)直腸癌新發(fā)病例超過25 萬，死亡病例約14 萬。近年來，CRC發(fā)病率在我國(guó)呈現(xiàn)不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人民身體健康和生活質(zhì)量［1-3］，由于CRC的發(fā)生和發(fā)展受多種因素影響，且涉及多種基因變化的病理過程，所以很難從根源上預(yù)防［4］。但是隨著居民保健意識(shí)的增高、各種高新技術(shù)和設(shè)備的不斷發(fā)展，越來越多的早期結(jié)直腸癌及癌前病變被檢出［5］。早期結(jié)直腸癌是指病變局限于黏膜和黏膜下層的CRC，結(jié)直腸癌前病變是指結(jié)直腸黏膜可能發(fā)生癌變的某些疾病，如腺瘤、腺瘤病及炎癥性腸病等相關(guān)的異性增生［6］。國(guó)內(nèi)外專家臨床上對(duì)早期結(jié)直腸癌及癌前病變的治療主要為內(nèi)鏡治療及手術(shù)治療，傳統(tǒng)的手術(shù)對(duì)患者造成的創(chuàng)傷大，但是切除范圍廣，而內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)對(duì)患者造成的創(chuàng)傷較小，但是范圍小。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)兩種治療方式后的隨訪及綜合評(píng)估較少，本研究通過收集近年早期結(jié)直腸癌及癌前病變患者病例，綜合分析了兩種治療方式的安全性、療效及整體生存質(zhì)量并加以評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料我院2014年4月至2017年1月收治早期結(jié)直腸癌及癌前病變患者143例，選取成功隨訪的103例患者為研究對(duì)象。其中，71例患者采用內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）治療，為ESD 組；32例采用常規(guī)手術(shù)治療，為手術(shù)組。其中男65例，女38例，平均年齡（60.72±4.11）歲。病變最大直徑為0.8～3.5 cm。兩組患者性別、年齡、病變位置、病理分型、病變直徑等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)（治療后病理相關(guān)因素）：早期結(jié)直腸癌及癌前病變；水平及垂直切緣陰性；病變位于黏膜層或黏膜下層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不論病變大小。排除標(biāo)準(zhǔn)（治療后病理相關(guān)因素）：良性病變或中晚期結(jié)直腸癌；水平或垂直切緣陽性；病變浸潤(rùn)至固有肌層或更深；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；并發(fā)其他惡性腫瘤。所有患者術(shù)前均行超聲內(nèi)鏡檢查。

表1 ESD 組與手術(shù)組患者臨床相關(guān)資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between ESD group and surgery group 例

1.2 方法

1.2.1 ESD 組術(shù)前均行腸鏡及活檢病理組織學(xué)檢查，CT、MRI 及超聲內(nèi)鏡確定病變浸潤(rùn)深度、范圍以及周邊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移可能。所有患者均行丙泊酚靜脈注射麻醉，在病變邊緣外側(cè)0.5 cm 部位采用氬離子凝固術(shù)進(jìn)行電凝標(biāo)記，將配備好的5 mL 亞甲藍(lán)+1 mL 腎上腺素+100 mL 0.9%的生理鹽水混合液使用23G 注射針完成多點(diǎn)黏膜下注射，至病灶充分抬舉，確保視野清晰的狀態(tài)下使用IT 刀、Flush 刀、海博刀剝離黏膜下層，直至將病變完整剝離，或者剝離至一定程度后采用圈套器將病變切除，病變切除后用熱活檢鉗對(duì)出血點(diǎn)進(jìn)行處理，并使用金屬夾夾閉創(chuàng)面，術(shù)畢肛門留置肛管，標(biāo)本取出固定于泡沫板上測(cè)量大小后送病理檢查。

1.2.2 手術(shù)組術(shù)前準(zhǔn)備同ESD 組，病變較小者選擇術(shù)前腸鏡下金屬夾定位。所有患者均行氣管插管后全身麻醉，取仰臥位或截石位，根據(jù)術(shù)式選擇切口，術(shù)中探查病變性質(zhì)大小以及淋巴結(jié)肝臟盆腔有無病變等，行根治性切除術(shù)，距離病變5～6 cm的上下兩端切除病變組織，若病變距離肛緣＜5 cm，則行Miles 手術(shù)［7］，術(shù)中操作精細(xì)，吻合口等松緊適宜，注意避免損傷其他器官和組織，盆腔留置引流管一根，另戳空引出，檢查無出血等，逐層縫合，術(shù)中出血少，均未輸血，術(shù)畢。標(biāo)本測(cè)量大小后送病理檢查。

1.2.3 術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥及隨訪兩組患者術(shù)后予禁食、抑酸、預(yù)防性抗感染治療，根據(jù)病情逐步過渡恢復(fù)飲食，密切觀察腹部體征及排便情況。若發(fā)生術(shù)中出血、遲發(fā)性術(shù)后出血、穿孔、切口感染裂開、吻合口漏、吻合口狹窄、腹腔殘余膿腫、輸尿管損傷、造瘺口狹窄壞死退縮等并發(fā)癥需及時(shí)對(duì)癥處理。術(shù)后隨訪至少24個(gè)月，采用電話或門診隨訪，定期復(fù)查內(nèi)鏡、腹部及胸部CT，以判斷淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移情況。

1.2.4 問卷調(diào)查術(shù)后兩年開始采用電話或門診隨訪的方式填寫問卷調(diào)查表（歐洲腫瘤研究和治療聯(lián)盟關(guān)于癌癥患者生活質(zhì)量調(diào)查評(píng)分EORTCQLQ-C30）。QLQ-C30 量表包含4個(gè)部分。第一部分是5個(gè)功能量表，包括：軀體功能（PF）、角色功能（RF）、認(rèn)知功能（CF）、情緒功能（EF）、社會(huì)功能（SF）；第二部分是3個(gè)癥狀量表：疼痛（PA）、疲乏（FA）、惡心嘔吐（NV）；第三部分單項(xiàng)測(cè)量表包括失眠、呼吸困難、便秘、腹瀉、食欲喪失、經(jīng)濟(jì)困難6個(gè)項(xiàng)目；第四部分是1個(gè)整體生存質(zhì)量量表（GQL）。得分越高表明患者生存質(zhì)量越高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。分類變量計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、Fisher′s 精確概率法檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中、術(shù)后兩組指標(biāo)比較ESD組形態(tài)分型中隆起型（43例）及平坦凹陷型（28例）與手術(shù)組中隆起型（19例）及平坦凹陷型（13例）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ESD 組中病變直徑≤2（25例）及＞2（46例）與手術(shù)組中病變直徑≤2（13例）及＞2（19例）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組病例的病變完整切除率均為100%，切緣均為陰性；手術(shù)組病理結(jié)果示均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)脈管侵犯；ESD 組手術(shù)時(shí)間、住院天數(shù)明顯短于常規(guī)手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 ESD 組與手術(shù)組患者術(shù)中術(shù)后資料比較Tab.2 Comparison of intraoperative and postoperative data between patients with ESD and surgery 例

2.2 并發(fā)癥情況比較ESD 組術(shù)中出血發(fā)生4例，均緊急止血處理，未輸血；遲發(fā)性術(shù)后出血2例，均為48 h 內(nèi)發(fā)生肛管內(nèi)便鮮紅色血，經(jīng)內(nèi)鏡下二次手術(shù)止血；穿孔1例，術(shù)中即發(fā)現(xiàn)，行金屬夾夾畢穿孔創(chuàng)面。所有患者術(shù)后恢復(fù)尚可，無再次行開放手術(shù)處理并發(fā)癥病例。

手術(shù)組術(shù)中出血發(fā)生1例，行緊急止血處理，未輸血；切口感染2例，為合并糖尿病患者，術(shù)后第5～6 天發(fā)生脂肪液化，行換藥等對(duì)癥處理；行Miles 手術(shù)2例，術(shù)后7 d 發(fā)現(xiàn)造瘺口狹窄1例，行人工造瘺口擴(kuò)張術(shù)。所有患者術(shù)后恢復(fù)尚可，無二次手術(shù)病例。

兩組患者術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 隨訪情況比較術(shù)后隨訪24～56個(gè)月（中位時(shí)間36.75個(gè)月），采用電話或門診隨訪，6、12、24、36個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡，所有患者內(nèi)鏡下見手術(shù)創(chuàng)面或吻合口已愈合，ESD 組24個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)3例，均再次行ESD 術(shù)，手術(shù)組36個(gè)月后復(fù)查內(nèi)鏡，發(fā)現(xiàn)吻合口局部狹窄復(fù)發(fā)1例，行ESD 術(shù)；復(fù)查腫瘤指標(biāo)、腹部及胸部CT，均未見淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移情況。

表3 ESD 組與手術(shù)組患者并發(fā)癥情況比較Tab.3 Comparison of complications between ESD group and surgical group 例

2.4 生活質(zhì)量核心量表（EORTC-QLQ-C30）的比較ESD 組與常規(guī)手術(shù)組比較，有四項(xiàng)（情緒功能、疲乏、便秘、整體生存質(zhì)量）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余項(xiàng)目未見明顯差異，表明ESD 組的生存質(zhì)量略高于手術(shù)組。見表4。

表4 術(shù)后2年兩組患者EORTC-QLQ-C30 評(píng)分比較Tab.4 Comparison of EORTC-QLQ-C30 scores between the two groups in the second year after surgery ±s

表4 術(shù)后2年兩組患者EORTC-QLQ-C30 評(píng)分比較Tab.4 Comparison of EORTC-QLQ-C30 scores between the two groups in the second year after surgery ±s

項(xiàng)目功能量表軀體功能角色功能認(rèn)知功能情緒功能社會(huì)功能癥狀量表疼痛疲乏惡心嘔吐單項(xiàng)測(cè)量表失眠呼吸困難便秘腹瀉食欲喪失經(jīng)濟(jì)困難整體生存質(zhì)量ESD 組（n=71）82.3±16.7 92.3±18.2 80.5±16.2 88.1±22.7 71.2±24.3 23.3±10.1 22.3±6.7 25.6±5.5 40.1±6.6 14.3±2.7 46.5±3.1 12.3±3.9 30.6±5.7 30.4±5.1 76.4±24.4手術(shù)組（n=32）82.1±14.5 92.3±12.3 81.0±10.4 81.2±10.1 66.3±17.6 23.6±11.4 18.1±4.5 26.6±5.5 41.1±6.0 14.4±3.0 40.7±6.5 12.2±3.5 30.3±7.4 30.8±4.7 68.6±20.5 t 值0.09 0.00 0.26 2.82 1.69 0.20 5.28 1.30 0.91 0.25 8.17 0.16 0.33 0.59 2.05 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05

3 討論

近年來，世界上許多國(guó)家的結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，而我國(guó)隨著生活水平的提高，居民的飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣發(fā)生變化，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率也呈逐年上升趨勢(shì)，目前已然成為我國(guó)最常見惡性腫瘤之一［1，8］。原發(fā)性結(jié)直腸腫瘤的癌變過程一般為“ 腺瘤-癌前病變-黏膜內(nèi)癌（早癌）-浸潤(rùn)癌”模式，其癌變發(fā)生率為2.00%～10.00%，而晚期伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者即便行手術(shù)治療，5年生存率僅有10%［9］，近年來盡管外科手術(shù)及化療方案不斷革新，但是進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的生存率依舊很差［10-12］。因此，結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療顯得尤為重要，是解決結(jié)直腸癌生存率低的重要途徑和方法［13］。有關(guān)研究也表明早期摘除結(jié)直腸腺瘤可降低76%～90%的癌癥發(fā)病率和53%的死亡率［14］。

ESD 作為一項(xiàng)新興、高效的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，在早期食管癌、胃癌的診治中應(yīng)用越來越廣泛［15-17］，且由于黏膜層早癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率非常低，也為內(nèi)鏡下的微創(chuàng)治療提供了條件［18-19］。但對(duì)于結(jié)直腸，因腸壁較薄，腸腔內(nèi)皺襞多、腸管走行變異大等，增加了操作難度及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，容易發(fā)生出血、穿孔等并發(fā)癥，臨床上推廣受到局限［20］。國(guó)內(nèi)外對(duì)ESD 手術(shù)在早期CRC 及癌前病變的報(bào)道近年開始增加，但大部分為內(nèi)科內(nèi)鏡醫(yī)生報(bào)道，很少有與常規(guī)外科手術(shù)做對(duì)比的報(bào)道出現(xiàn)。根據(jù)最新一版日本指南認(rèn)為，ESD的適應(yīng)證為在腫瘤無淋巴及血行轉(zhuǎn)移的前提下，無論病變位置如何，只要病變最大徑≤5 cm，應(yīng)盡可能在內(nèi)鏡下行ESD，但同時(shí)也指出，對(duì)于垂直切緣為陽性、浸潤(rùn)深度＞1 000 μm、血管浸潤(rùn)和腫瘤分化程度低等情況還是建議手術(shù)切除并淋巴結(jié)清掃。日本學(xué)者的研究結(jié)果顯示，在只接受內(nèi)鏡下切除治療的患者中，同為黏膜下癌，直腸癌高危組局部復(fù)發(fā)率明顯高于結(jié)腸癌高危組；因此，建議病理活檢提示高危進(jìn)展的黏膜下直腸癌患者應(yīng)接受手術(shù)治療。本研究在嚴(yán)格按照術(shù)后病理相關(guān)因素下選取ESD 與常規(guī)手術(shù)的患者，成功隨訪103例（隨訪率72%），男性居多，病變主要發(fā)生在乙狀結(jié)腸，兩組患者的病變均完整切除，病變部位、病變直徑、病變形變、病理分型在兩組患者中沒有差別，但是ESD 手術(shù)經(jīng)自然腔道進(jìn)入，沒有改變腸道正常的生理功能和解剖結(jié)構(gòu)，具有手術(shù)創(chuàng)面小、手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，占有明顯優(yōu)勢(shì)［21］。

出血、穿孔是ESD的主要并發(fā)癥［20］，本研究中，4例ESD 患者發(fā)生了術(shù)中出血，但出血量不大，通過內(nèi)鏡下電凝止血的方式得到了有效控制，而常規(guī)手術(shù)組有1例行右半結(jié)腸癌根治術(shù)，該患者有門脈高壓病史，術(shù)中發(fā)生出血，經(jīng)結(jié)扎縫扎等止血方式，得到有效控制。研究表明內(nèi)鏡手術(shù)中出血的處理是比較棘手的，出血會(huì)影響視野，盲目止血?jiǎng)t容易發(fā)生腸穿孔，處理出血的最好辦法就是預(yù)防，比如腫塊的充分抬舉、海博刀的熟練應(yīng)用、出血點(diǎn)的凝止血、較粗黏膜下血管的鉗夾外拉電凝等等［22］。2例ESD 患者發(fā)生了遲發(fā)性出血，急診內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)均為創(chuàng)面滲血，予以金屬夾夾畢滲血部位，觀察無滲血后退鏡。同時(shí)，1例ESD 患者發(fā)生了穿孔，這例患者為76歲高齡患者，且切除病變較大，但經(jīng)過金屬夾夾閉結(jié)合延長(zhǎng)術(shù)后禁食、抗感染等保守治療后康復(fù)。有文獻(xiàn)報(bào)道病變直徑＞5 cm 為發(fā)生穿孔的危險(xiǎn)因素［23］，因腸道走向變異較大、腸壁薄、腸腔操作空間小等，輕微的不慎就會(huì)切入肌層發(fā)生穿孔，一般來說，穿孔都較小，術(shù)中都能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并夾畢修補(bǔ)，往往腹膜炎體征較輕，結(jié)合常規(guī)保守治療均可免除開腹修補(bǔ)穿孔的發(fā)生。

腫瘤復(fù)發(fā)是降低生存率的關(guān)鍵因素，日本的回顧性研究指出結(jié)直腸癌ESD的近期局部復(fù)發(fā)率為2%［24］，5年復(fù)發(fā)率未有報(bào)道，而早期直腸癌外科手術(shù)復(fù)發(fā)率較低，但5年復(fù)發(fā)率可達(dá)16.8%［25］，國(guó)內(nèi)相關(guān)對(duì)比分析報(bào)道較少。本研究中，筆者隨訪103例患者至少2年（中位時(shí)間36.75個(gè)月），所有患者內(nèi)鏡下見手術(shù)創(chuàng)面或吻合口已愈合，ESD 組24個(gè)月后復(fù)查有3例局部復(fù)發(fā)，分析原因可能是腫瘤較大，分片切除后有殘留的小的島狀隆起，可能肉眼不能看到，而引起病變復(fù)發(fā)，手術(shù)組36個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡，有1例吻合口狹窄復(fù)發(fā)，分析原因可能是腫瘤距肛緣較近，切除標(biāo)本切緣雖為陰性，但切除范圍不夠引起，通過復(fù)查腫瘤指標(biāo)、腹部及胸部CT等，均未見淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移情況，說明兩種治療方式在早期CRC 及癌前病變的治療中，中位36.75個(gè)月的遠(yuǎn)期效果是安全有效的。同時(shí)本研究采用國(guó)際公認(rèn)的生存質(zhì)量核心量表（EORTC-QLQ-C30）［26］，較為客觀、準(zhǔn)確和全面地反映了患者的整體生活和生存質(zhì)量。可以看到，在EORTC-QLQ-C30 得分上，情緒功能、疲乏、便秘、整體生活質(zhì)量這4個(gè)項(xiàng)目ESD 組患者得分顯著高于手術(shù)組患者，其他各項(xiàng)目上兩組得分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果表明，常規(guī)手術(shù)對(duì)腸道正常生理結(jié)構(gòu)的破壞及對(duì)患者心理上的創(chuàng)傷比ESD大，而ESD 術(shù)后的整體生存質(zhì)量更高。