氨基末端腦鈉肽前體與冠脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病的相關(guān)性

吳雪鋒 楊希立 李健民 許兆延 胡暉

廣東省佛山市第一人民醫(yī)院/中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院（廣東佛山528000）

對(duì)比劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）是指使用對(duì)比劑48 h 內(nèi)發(fā)生的急性腎功能減退，定義為血清肌酐上升大于25%，或者絕對(duì)值升高0.5 mg/dL。隨著心臟介入治療的不斷發(fā)展，CIN 已成為導(dǎo)致腎功能減退的第三大原因［1］。資料顯示，CIN 明顯增加患者的病死率及透析風(fēng)險(xiǎn)，并與再發(fā)心肌梗死及靶血管重建率等心血管事件相關(guān)［2-3］。因此，所有接受對(duì)比劑診斷或治療的患者都應(yīng)該評(píng)估CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Mehran 評(píng)分是目前臨床上常用的CIN 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，包括年齡、低血壓、心力衰竭、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、血清肌酐、糖尿病、貧血以及對(duì)比劑用量等8項(xiàng)指標(biāo)［4］。然而，該評(píng)分系統(tǒng)中的部分變量手術(shù)前無(wú)法獲得，影響了發(fā)生CIN的高?；颊叩脑缙谧R(shí)別，導(dǎo)致術(shù)前不能及時(shí)采取有效的預(yù)防措施。HORIZONS-AMI 亞組研究首次證實(shí)BNP 是急性心肌梗塞接受急診冠脈介入治療的患者術(shù)后發(fā)生CIN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［5］，與BNP 相比，氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）在臨床上應(yīng)用更為廣泛，并且隨著床旁檢測(cè)的普及，術(shù)前檢測(cè)NT-proBNP 更加便捷，本研究擬評(píng)價(jià)NT-proBNP 對(duì)CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象入選2017年6月至2018年9月在廣東省佛山市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科行冠狀動(dòng)脈介入治療的患者共662例。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；需要血液透析或者腹膜透析；7 d 內(nèi)接受過(guò)對(duì)比劑診斷或者治療的患者；嚴(yán)重肝功能不全；長(zhǎng)期服用激素或者非甾體類藥物。

1.2 方法所有患者入院時(shí)抽取靜脈血，采用德國(guó)Roche 電化學(xué)發(fā)光免疫試驗(yàn)盒測(cè)定NT-proBNP，并在入院當(dāng)天以及術(shù)后第1 天、術(shù)后第2 天連續(xù)測(cè)定血清肌酐。在入院第2 天空腹?fàn)顟B(tài)下采血測(cè)定血常規(guī)、血脂、血糖、尿素氮等生化指標(biāo)。所有患者經(jīng)過(guò)心臟彩超檢查評(píng)估左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。根據(jù)簡(jiǎn)化的MDRD 公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。采用計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算患者的Mehran 評(píng)分。冠脈介入治療由有經(jīng)驗(yàn)的心臟介入醫(yī)師按照當(dāng)前的指南進(jìn)行操作。所有患者均使用非離子型低滲碘造影劑碘普羅胺注射液。住院期間的藥物使用如抗血小板藥、他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑等由經(jīng)治醫(yī)師根據(jù)患者病情及當(dāng)前指南決定。

1.3 相關(guān)定義本研究的終點(diǎn)事件為CIN的發(fā)生，CIN 定義為接受對(duì)比劑后48 h 內(nèi)血清肌酐升高超過(guò)25%或者增加44.2 μmol/L，并且無(wú)其他原因可解釋。Mehran 評(píng)分系統(tǒng)包括低血壓（5 分）、使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（5 分）、心力衰竭（5 分）、年齡＞75歲（4 分）、貧血（3 分）、糖尿?。? 分）、對(duì)比劑使用量［每100 mL 計(jì)1 分）、eGFR（＜20 mL/（min·1.73 m2）計(jì)6 分，20～40 mL/（min·1.73 m2）計(jì)4 分，40～60 mL/（min·1.73 m2）計(jì)2 分］。根據(jù)積分分為4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：低危（≤5 分）、中危（6～10 分）、高危（11～16 分）、極高危（＞16 分）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Epidata 3.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入與核實(shí)，使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。通過(guò)ROC 曲線判斷NT-proBNP 預(yù)測(cè)CIN的界值。應(yīng)用非條件Logistic 回歸模型估算OR值及其95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NT-proBNP與CIN研究對(duì)象的一般資料見(jiàn)表1。本研究共納入662例患者，其中49例（7.4%）患者發(fā)生CIN。與未發(fā)生CIN的患者相比，CIN 患者年齡更大，入院時(shí)的收縮壓和舒張壓更高，更多患者合并高血壓和糖尿病，并且術(shù)中對(duì)比劑的用量也更多（P＜0.05），而eGFR和LVEF 在CIN 患者中則明顯低于非CIN 患者（P＜0.05）。CIN 患者NT-proBNP和Mehran 評(píng)分顯著高于非CIN 患者（P＜0.05）。將研究對(duì)象按NT-proBNP 值四分位間距分為4 組，CIN的發(fā)生率隨著NT-proBNP 水平的升高而明顯升高（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 研究對(duì)象的一般資料Tab.1 Baseline characteristics and laboratory findings ±s

表1 研究對(duì)象的一般資料Tab.1 Baseline characteristics and laboratory findings ±s

變量年齡（歲）性別（男/女）BMI（kg/m2）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）高血壓［例（%）］糖尿病［例（%）］高脂血癥［例（%）］吸煙［例（%）］貧血［例（%）］）血紅蛋白（g/L）紅細(xì)胞比容（%）肌酐（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］LVEF（%）NT′proBNP（ng/L）Log（NT′proBNP）ACEI/ARB［例（%）］他汀［例（%）］利尿劑［例（%）］對(duì)比劑用量（mL）Mehran評(píng)分CIN組（n=49）73.43±4.82 35/14 23.60±3.40 137.43±18.31 70.86±14.10 27（55.1）25（51.0）23（46.9）16（32.7）10（20.4）124.08±16.27 0.42±0.10 86.26±15.15 72.80±15.70 52.11±7.58 1 539.54±1 531.26 2.95±0.55 39（79.6）47（95.9）21（42.9）222.04±46.95 8.12±1.38非CIN組（n=613）70.47±6.17 427/186 23.32±3.50 131.32±19.52 66.23±14.32 229（37.4）177（28.9）263（42.9）201（32.8）113（18.4）126.61±18.18 0.44±0.06 83.07±15.51 78.94±19.52 57.68±7.03 432.22±744.36 2.15±0.70 511（83.4）581（94.8）181（29.5）205.09±58.06 6.44±1.07 P值＜0.001 0.795 0.594 0.034 0.030 0.014 0.001 0.583 0.984 0.732 0.345 0.118 0.166 0.032＜0.001＜0.001＜0.001 0.498 0.728 0.051 0.020＜0.001

表2 不同NT-proBNP 組的CIN 發(fā)生率比較Tab.2 CIN incidence according to NT-proBNP Quatiles

2.2 NT-proBNP預(yù)測(cè)CIN的ROC曲線NT-proBNP判斷CIN的ROC 曲線下面積為0.812，界值為776.45 ng/L，敏感性為77.6%，特異性為80.4%（95%CI：0.752～0.872，P＜0.001）。Mehran 評(píng)分預(yù)測(cè)CIN的ROC 曲線下面積0.829，兩組曲線下面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.369，P＞0.05）。見(jiàn)圖1。

2.3 多因素Logistic回歸分析以是否發(fā)生CIN為因變量，將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量糖尿病、NT-proBNP、對(duì)比劑用量、年齡、高血壓、LVEF、收縮壓、舒張壓、eGFR 納入多因素分析模型中，發(fā)現(xiàn)糖尿病、NT-proBNP、對(duì)比劑用量、年齡是CIN的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 多因素分析Tab.3 Multivariable logistic regression analysis

圖1 NT-proBNP 與Mehran 預(yù)測(cè)CIN的ROC 曲線比較Fig.1 Comparison of receiver operating curve analysis for NT-proBNP and Mehran scores in the prediction of CIN

3 討論

本研究結(jié)果顯示NT-proBNP 是擇期冠脈介入治療術(shù)后發(fā)生CIN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且預(yù)測(cè)CIN的價(jià)值與經(jīng)典的Mehran 評(píng)分相當(dāng)。

Mehran 評(píng)分是2004年提出CIN 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，研究顯示Mehran 評(píng)分無(wú)論在擇期冠脈介入治療還是急性心梗行急診介入治療的患者中均可以有效的預(yù)測(cè)術(shù)后CIN的發(fā)生［6］。本研究中，發(fā)生CIN的患者M(jìn)ehran 評(píng)分顯著高于未發(fā)生CIN的患者，Mehran 評(píng)分預(yù)測(cè)CIN的ROC 曲線下面積為0.829。本研究人群的平均Mehran 評(píng)分為（6.57±1.17），總體的CIN 發(fā)生率為7.4%。根據(jù)Mehran 研究，評(píng)分在6～10 分屬于中危組，預(yù)測(cè)的CIN 發(fā)生率為14%，與本研究的結(jié)果差異較大，考慮與東西方人群的差異有關(guān)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究報(bào)道了3 670例患者，平均Mehran 評(píng)分為4.9 分，總體的CIN 發(fā)生率為3.2%，顯著低于Mehran 研究［7］。另一項(xiàng)研究報(bào)道了一組臨床資料與本文較為一致的患者的CIN 終點(diǎn)事件，結(jié)果顯示CIN 發(fā)生率為6.3%，與本研究類似［8］。

氨基末端B 型腦鈉肽前體（NT-proBNP）是反應(yīng)心室壁張力的敏感指標(biāo)，指南推薦應(yīng)用于心力衰竭的診斷和管理中［9］。研究亦顯示NT-proBNP是穩(wěn)定型冠心病發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］，并且可以預(yù)測(cè)藥物洗脫支架植入術(shù)后2年的死亡率［11］。因此在很多中心，NT-proBNP 已成為冠脈介入術(shù)前的常規(guī)檢查。在慢性腎病合并左室功能下降的研究顯示，NT-proBNP ＞537 ng/L 是CIN 以及不良臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素［12］。在另一項(xiàng)納入年齡＞75歲的患者的研究顯示NT-proBNP 仍然是冠脈介入術(shù)后CIN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其最佳的切點(diǎn)值為1 133 ng/L［13］。

綜上所述，術(shù)前NT-proBNP 在預(yù)測(cè)CIN 方面是個(gè)非常有價(jià)值的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示CIN 組的平均NT-proBNP 值顯著高于非CIN 組（P＜0.001），并且隨著NT-proBNP的升高，CIN的發(fā)生率顯著升高（P＜0.001）。受試者曲線顯示NT-proBNP 界值為776.45 ng/L 時(shí)，預(yù)測(cè)CIN的敏感度為77.6%，特異度為80.4%，與之前的研究類似。而本研究報(bào)道的NT-proBNP的切點(diǎn)值與上述研究的差異可能與入組的研究對(duì)象不同有關(guān)。本研究的結(jié)果同時(shí)顯示NT-proBNP 預(yù)測(cè)CIN的能力與Mehran 評(píng)分類似，考慮到NT-proBNP 在臨床上廣泛開(kāi)展并且易于檢測(cè)的特性，術(shù)前NT-proBNP 可能是個(gè)更好的CIN 危險(xiǎn)分層的指標(biāo)，可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)CIN的高危人群進(jìn)行早期干預(yù)，降低CIN 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

目前NT-proBNP 預(yù)測(cè)CIN的機(jī)制仍不清楚，NT-proBNP 與糖尿病、貧血等CIN的危險(xiǎn)因素有關(guān)，然而，研究顯示在校正了上述危險(xiǎn)因素后，NTproBNP仍顯示出獨(dú)立的預(yù)測(cè)CIN的價(jià)值［13］。另外，NT-proBNP 經(jīng)腎臟排泄，與腎功能關(guān)系密切［14］，在本研究的多因素分析中，校正了eGFR 后，術(shù)前NTproBNP 仍然是冠脈介入術(shù)后發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示NT-proBNP 在CIN的發(fā)生中可能具有額外的病理生理作用。NT-proBNP 反應(yīng)了心室壁張力以及容量負(fù)荷狀態(tài)，并且與腎素血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)［15-17］，在冠心病患者中，升高的NT-proBNP 反應(yīng)了循環(huán)的穩(wěn)定性以及神經(jīng)體液內(nèi)分泌激素的興奮水平，而上述因素在CIN的發(fā)生發(fā)展中均起了重要的作用。

本研究尚有幾個(gè)不足之處。首先，本研究排除了急性心肌梗死及嚴(yán)重腎功能不全的患者，研究對(duì)象平均Mahren評(píng)分屬于CIN的中低危人群，盡管有研究證實(shí)了NT-proBNP 在急性心梗、老年人、腎功能不全等特定人群中預(yù)測(cè)CIN的價(jià)值［5，12-13］，但在這些人群中NT-proBNP 與Mehran 評(píng)分的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。其次，冠脈介入術(shù)后血清肌酐的測(cè)定時(shí)間是按自然日制定的，可能錯(cuò)過(guò)了血清肌酐的峰值變化，導(dǎo)致低估了CIN 發(fā)生率。再次，本研究為單中心觀察性研究，結(jié)論需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。