甲磺酸阿帕替尼在晚期結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗后三線治療的療效、安全性及療效預(yù)測(cè)分析

楊冬陽 位俊敏 馬冬 李子俊1，

1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州510282）；廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院2腫瘤中心胃腸腫瘤內(nèi)科，3消化內(nèi)科（廣州510080）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是第三大常見的惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病患者約120萬例［1］。以5FU 類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療或聯(lián)合靶向藥物是晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，晚期結(jié)直腸癌患者的生存期有了很大提高，中位生存期近2～3年［2-3］?？鼓[瘤血管生成藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的使用已取得長足進(jìn)步［4-7］，抗腫瘤抗血管生成藥物在晚期腸癌的治療雖有獲益，因該類藥物在抗腫瘤治療中缺乏特異生物學(xué)標(biāo)志物，無法預(yù)測(cè)療效［8］，使得療效受限，在單藥瑞戈非尼三線治療表現(xiàn)尤為明顯［4，9］。需進(jìn)一步探索和尋找可能的預(yù)測(cè)抗血管治療藥物療效因素指導(dǎo)治療，期望能使晚期結(jié)直腸癌患者取得更好療效及預(yù)后。

甲磺酸阿帕替尼是國產(chǎn)一種小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）［10-11］。目前在腸癌僅有少數(shù)研究中提示甲磺酸阿帕替尼在晚期結(jié)直腸癌有療效獲益及可控的毒性［12］，我科報(bào)道的晚期結(jié)直腸癌患者三線甲磺酸阿帕替尼治療治療亦觀察到療效獲益趨勢(shì)，已作為ESMO Asia 2017 Poster展出，目前對(duì)于甲磺酸阿帕替尼抗血管生成抑制劑療效的預(yù)測(cè)因素尚無報(bào)道。因此，本研究進(jìn)一步對(duì)2015年至2018年30例標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼片作為三線治療回顧性分析，進(jìn)一步評(píng)價(jià)治療效果，對(duì)可能影響甲磺酸阿帕替尼治療療效的因素進(jìn)行檢測(cè)分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2015年5月至2018年3月在我院確診結(jié)直腸腺癌患者30例，均為IV 期患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)證實(shí)為腺癌；不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌患者；既往曾接受過二線標(biāo)準(zhǔn)化療（標(biāo)準(zhǔn)化療方案中須用過氟尿嘧啶類、伊立替康和奧沙利鉑）治療失敗或不耐受，根據(jù)RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)，患者至少具有一個(gè)可測(cè)量徑線的靶病灶；能夠口服藥物；ECOG 評(píng)分0～1 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：已證實(shí)對(duì)甲磺酸阿帕替尼過敏者；患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍者，有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾患；具有影響口服藥物的多種因素（如無法吞咽、惡心、嘔吐、慢性腹瀉和腸梗阻等）；具有明確的胃腸道出血傾向的患者，伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者；懷孕或哺乳期婦女；5年內(nèi)患有其他惡性腫瘤的患者。最終，納入30例患者（女14例，男16例），中位年齡61歲，＜60歲19例，≥60歲11例；左半結(jié)腸癌22例，右半結(jié)腸癌8例，CEA＜25 ng/mL 8例，≥25 ng/mL 22例；CerB2-～+ 12例，++～+++18例；Ki-67：＜50%3例，≥50%27例；KRAS 基因野生型18例，突變型12例；單發(fā)生肝轉(zhuǎn)移3例，單肺轉(zhuǎn)移5例。

1.2 治療方案設(shè)計(jì)已經(jīng)通過篩選的二線化療后不可耐受及失敗的患者，應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼片500 mg 每天1次，28 d 為一個(gè)給藥周期。發(fā)生完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和病情穩(wěn)定（SD）的患者繼續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展。不可耐受毒性或患者要求停藥或病情進(jìn)展（PD）的患者則終止給藥。根據(jù)不良反應(yīng)程度可調(diào)整劑量至250 mg，qd；血液學(xué)毒性達(dá)到3 級(jí)允許進(jìn)行劑量暫停及劑量下調(diào)；非血液學(xué)毒性達(dá)到2 級(jí)允許進(jìn)行劑量暫停及劑量下調(diào)；劑量下調(diào)后，不得回調(diào)到上一水平。受試者最多允許進(jìn)行1次劑量調(diào)整，即下調(diào)到250 mg 劑量水平后，不允許繼續(xù)進(jìn)行劑量調(diào)整。

1.3 臨床觀察及療效評(píng)價(jià)每8 周進(jìn)行CT 療效評(píng)估，直至疾病進(jìn)展。采用美國國立癌癥研究所的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解：CR；部分緩解：PR；穩(wěn)定：SD；進(jìn)展：PD。檢測(cè)各項(xiàng)臨床血生化指標(biāo)，組織病理、免疫組化、基因表達(dá)等。藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用美國國立癌癥研究所的藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制、肝腎功能損害、足綜合征等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析，Kaplan-Meier 生存曲線分析患者中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）與中位總生存期（overall survival，OS）、OS，評(píng)價(jià)結(jié)直腸癌患者臨床病理學(xué)因素與患者療效的關(guān)系，比較采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行亞組分析，探討各種因素對(duì)甲磺酸阿帕替尼治療的療效預(yù)測(cè)影響和關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果從2015年5月隨訪至2018年9月，共7例患者生存，23例患者死亡，中位PFS 4.3個(gè)月（圖1）中位OS 為8.1個(gè)月，1年生存率為26.1%，2年生存率為8.7%（圖2），ORR客觀緩解率為16.7%，DCR 疾病控制率為60%，PR 為5例，占16.7%，SD13例占43.3%，PD 12例，占40%。血小板減少、血白細(xì)胞減少、口腔黏膜炎、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、手足綜合征、蛋白尿等不良事件嚴(yán)重程度多為Ⅰ或Ⅱ度。3例Ⅲ～Ⅳ度高血壓（10%），2例Ⅲ～Ⅳ度蛋白尿（6.6%），3例Ⅲ～Ⅳ度手足綜合征（10%）。2例Ⅲ或Ⅳ度血液不良事件（6.6%），見表1。

圖1 30例患者PFSFig.1 PFS of 30 patients

圖2 30例患者OSFig.2 OS of 30 patients

表1 30例患者不良反應(yīng)表Tab.1 Adverse reactions of 30 patients 例（%）

2.2 結(jié)腸直腸癌患者甲磺酸阿帕替尼治療療效預(yù)測(cè)相關(guān)因素分析對(duì)甲磺酸阿帕替尼三線治療結(jié)腸癌患者進(jìn)行PFS 單因素相關(guān)分析（表2），結(jié)果提示PFS 與血CEA、組織CerB2和Ki-67 密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位、是否肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、KRAS 基因突變、p53和CA199等臨床病理學(xué)因素比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Kaplan-Meier法單因素分析顯示CEA［（＜25 ng/mL）vs.≥（25 ng/mL）］的PFS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖3）。CerB2［（++～+++）vs.（-～+）］PFS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖4），Ki-67［（＜50%）vs.（≥50%）］與甲磺酸阿帕替尼療效有密切關(guān)系（P＜0.05，圖5）。

圖3 CEA 不同的患者的無進(jìn)展生存曲線Fig.3 Progressive-free survival curves with different CEA

圖4 CerB2 不同的患者的無進(jìn)展生存期曲線Fig.4 Progressive-free survival curves for for patients different patients with CerB2

3 討論

現(xiàn)階段隨著腫瘤病理生物機(jī)制研究的深入，腫瘤的治療已進(jìn)入分子靶向治療時(shí)代［13］，研究證實(shí)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成，腫瘤血管生成、腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號(hào)通路的激活［14］，VEGF 在結(jié)直腸癌中的表達(dá)與腫瘤的早期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)［15］?？鼓[瘤血管生成藥物已經(jīng)成為治療晚期結(jié)直腸癌患者最有效的手段之一，使得該類藥物在腸癌治療中取得良好獲益［4-7］，目前抗腫瘤血管生成藥物主要包括大分子抗體如阿柏西普、貝伐珠單抗等；小分子酪氨酸激酶抑制劑主要有瑞格菲尼是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)的三線治療抗腫瘤血管生成藥物［4，9］。但該類藥物現(xiàn)階段缺乏有效可監(jiān)測(cè)療效預(yù)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志物［8］，使得療效受限，無法達(dá)到預(yù)期療效，準(zhǔn)確的療效預(yù)測(cè)因素顯得尤為要。因瑞格菲尼2017年才在國內(nèi)上市，受到醫(yī)保、價(jià)格等影響使用受限，且當(dāng)時(shí)國內(nèi)尚無三線抗血管小分子酪氨酸激酶抑制劑類藥物，需探索和尋找可能的新的抗血管類藥物及探索預(yù)測(cè)抗血管治療藥物療效因素指導(dǎo)治療。

表2 甲磺酸阿帕替尼治療后患者PFS 影響因素的Kaplan-Meier 法單因素分析Tab.2 Kaplan-Meier single factor analysis of influencing factors of PFS in patients after apatinib treatment

圖5 Ki-67 不同的患者的無進(jìn)展生存期曲線Fig.5 Progressive-free survival curves for different Ki-67 patients

甲磺酸阿帕替尼具有高度選擇性結(jié)合并抑制VEGFR-2，阻斷下游信號(hào)，抑制VEGF 介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，抑制新生血管形成的特點(diǎn)，使得該藥在抗血管生成和抗腫瘤活性表現(xiàn)良好［16］，目前甲磺酸阿帕替尼I 期和II 期試驗(yàn)在多個(gè)實(shí)體瘤如胃癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌等提示有良好的抗腫瘤活性和可控的毒性［12，17-19］。晚期胃癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示甲磺酸阿帕替尼治療對(duì)比安慰劑組體現(xiàn)更高的疾病控制率、中位生存期延長，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低；不良反應(yīng)的發(fā)生率和類型類似于同類型藥物，通過調(diào)整劑量及對(duì)癥處理，多數(shù)不良反應(yīng)可控制改善及逆轉(zhuǎn)［20］。因此2014年11月甲磺酸阿帕替尼已被中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于晚期胃癌或食管胃交界腺癌的治療。結(jié)合既往有限研究提示甲磺酸阿帕替尼在晚期結(jié)直腸癌有獲益及可控的毒性［12］，及我科在2015年開始對(duì)晚期結(jié)直腸癌二線治療失敗后甲磺酸阿帕替尼治療的探索提示潛在療效，且目前甲磺酸阿帕替尼在腸癌三線治療可能的療效預(yù)測(cè)因素尚無報(bào)道的現(xiàn)狀，筆者進(jìn)一步對(duì)標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼片作為三線治療，進(jìn)一步評(píng)價(jià)臨床療效及安全性，對(duì)可能影響甲磺酸阿帕替尼療效因素進(jìn)行分析。

本研究分析顯示，30例患者隨訪至2018年9月，中位PFS 達(dá)到4.3個(gè)月，中位OS 為8.1個(gè)月，其中PR 為5例，占16.7%，SD 13例占43.3%，PD 12例，占40%，1年生存率為26.1%，2年生存率為8.7%，甲磺酸阿帕替尼在使用5個(gè)月后評(píng)價(jià)趨于穩(wěn)定，這些數(shù)據(jù)提示結(jié)直腸癌患者三線治療使用甲磺酸阿帕替尼治療有獲益趨勢(shì)，目前治療的療效似乎優(yōu)于或至少不亞于以前涉及單藥抗腫瘤血管生成抑制劑治療的研究報(bào)道［5-6］，如TOURNIGAND等［21］在貝伐單抗Ⅲ期實(shí)驗(yàn)、瑞戈非尼在結(jié)直腸癌三線治療的報(bào)道。對(duì)于甲磺酸阿帕替尼治療的安全性，常見的不良事件是手足綜合征，蛋白尿和高血壓，不良反應(yīng)如骨髓抑制、黏膜炎、疲勞等嚴(yán)重程度多為Ⅰ或Ⅱ度，這與甲磺酸阿帕替尼治療胃癌和三陰性乳腺癌的研究報(bào)類似［18-19］，多數(shù)不良反應(yīng)可通過藥物或調(diào)整藥物劑量得到控制及改善。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是復(fù)雜及多變的，單藥抗腫瘤血管生成藥物治療有效率偏低，療效受限是需探索及尋求解決的熱點(diǎn)。目前認(rèn)為腫瘤血管形成發(fā)展的異質(zhì)性、信號(hào)通路改變、促血管生成因子異常表達(dá)強(qiáng)化、免疫微環(huán)境的異常、炎性細(xì)胞的浸潤以及腫瘤細(xì)胞環(huán)境灌注異常乏氧等是影響抗腫瘤血管生成藥物療效、預(yù)后的因素［22-23］?，F(xiàn)階段主要問題和挑戰(zhàn)是探尋影響抗血管生成藥物治療相關(guān)的生物標(biāo)志物，尋找預(yù)測(cè)臨床療效的因素。筆者對(duì)甲磺酸阿帕替尼三線治療結(jié)腸癌患者療效與免疫組化、腫瘤標(biāo)志物等分析發(fā)現(xiàn)CEA、CerB2和Ki-67 密切相關(guān)，甲磺酸阿帕替尼治療與其他臨床病理因素如性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位、KRAS 基因突變、p53和CA199 無關(guān)。分析發(fā)現(xiàn)癌胚抗原CEA ≤25 ng/mL 對(duì)比＞25 ng/mL的患者，Ki-67＞50%對(duì)比≤50%的患者，CerB2++ 以上的患者對(duì)比CerB1+以下的患者甲磺酸阿帕替尼治療療效有密切關(guān)系，提示低CEA 值、CerB2++以上、Ki-67＞50%的患者從甲磺酸阿帕替尼治療中有獲益的趨勢(shì)，因檢查條件及例數(shù)受限，迫切需后續(xù)擴(kuò)大樣本、進(jìn)一步完善聯(lián)合免疫組化、腫瘤指標(biāo)及基因檢查研究進(jìn)一步進(jìn)行論證。

綜上所述，根據(jù)目前得出來的結(jié)果，甲磺酸阿帕替尼在晚期結(jié)直腸癌三線治療有改善療效及延長生存趨勢(shì)，且不良反應(yīng)可控，CEA、CerB2、Ki-67 與療效密切相關(guān)，低CEA 值、CerB2++以上、Ki-67＞50%的晚期結(jié)直腸癌患者甲磺酸阿帕替尼治療有潛在療效獲益，由于本研究是單中心回顧性研究，病例數(shù)少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻性的研究驗(yàn)證。