腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑對(duì)風(fēng)濕性心臟病二尖瓣置換術(shù)患者的預(yù)后分析

黎艷芳 關(guān)天旺 傅銳斌 譚小燕 姜鑫 王柯乜 楊金明 劉城

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市一人民醫(yī)院（廣州510180）；2廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院（廣州510180）；3廣州醫(yī)科大學(xué)（廣州510180）

風(fēng)濕性心臟病（rheumatic heart disease，RHD）是由乙型溶血性鏈球菌感染后長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作的風(fēng)濕性炎癥所致的心臟瓣膜損害。在低到中等收入地區(qū)和發(fā)達(dá)國(guó)家某些貧困地區(qū)，RHD 仍是導(dǎo)致兒童和青年勞動(dòng)力致殘和心臟病死亡的主要原因［1］。RHD 最常累及二尖瓣，導(dǎo)致瓣膜狹窄或關(guān)閉不全。在疾病進(jìn)展過(guò)程中，機(jī)體為了適應(yīng)瓣膜病變引起的容量和壓力負(fù)荷改變，常伴某些激素的異常激活如腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）。RAAS的激活進(jìn)一步導(dǎo)致左室重構(gòu)（如心肌纖維化、室壁肥厚、心腔擴(kuò)大）和左室功能障礙。手術(shù)干預(yù)解除瓣膜病變問(wèn)題是RHD 患者的首選治療方式并能改善患者生存率。但臨床實(shí)踐中，術(shù)后仍有一部分患者有持續(xù)的左室功能障礙或進(jìn)展為左室功能障礙，左室功能障礙與二尖瓣手術(shù)后患者不良預(yù)后密切相關(guān)［2］。血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）是RAAS 發(fā)揮生物學(xué)作用包括收縮血管、細(xì)胞增殖、纖維化等的活性物質(zhì)。腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（renin angiotensin system inhibitors，RSI）包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素II 受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARB），分別阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素II 受體，抑制AngⅡ收縮血管、激活醛固酮、以及促進(jìn)心肌重構(gòu)的作用。RSI 能否改善二尖瓣置換術(shù)患者的預(yù)后，其預(yù)后的改善是否又與RSI 對(duì)心肌重構(gòu)的改善有關(guān)，目前尚無(wú)大型臨床試驗(yàn)報(bào)道。因此，本文回顧分析RSI 治療對(duì)RHD 二尖瓣置換術(shù)患者死亡、因心衰住院或死亡事件和房室內(nèi)徑變化的影響，為進(jìn)一步改善RHD 患者預(yù)后提供臨床決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合赫爾辛基宣言對(duì)醫(yī)學(xué)研究的倫理要求，并獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。研究對(duì)象來(lái)源于廣州心血管相關(guān)疾病隊(duì)列（Guangzhou cardiovascular disease cohort，GZCDC），納入1999年1月至2017年6月診斷為RHD 并且有二尖瓣置換術(shù)史的患者。排除如下患者：（1）同時(shí)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者；（2）嚴(yán)重肝腎功能不全的患者；（3）妊娠婦女和兒童。

1.2 方法

1.2.1 研究方法根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定入選患者后，依據(jù)電子病歷系統(tǒng)和門(mén)診系統(tǒng)獲取的用藥情況決定患者分組以及觀(guān)察開(kāi)始時(shí)間。參照以往探討RSI 對(duì)瓣膜病患者預(yù)后研究對(duì)RSI 組的定義：如果患者服用RSI 持續(xù)兩個(gè)星期或以上則被定義為RSI 組，如果患者從未服用過(guò)RSI 則被定義為非RSI 組。觀(guān)察開(kāi)始的時(shí)間為獲取到患者用藥情況的最早時(shí)間，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2017年12月31日。收集患者的臨床資料包括基本信息，合并疾病，NYHA 心功能分級(jí)，RHD 診治情況，合并用藥，心臟彩超指標(biāo)包括左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、右室舒張末期內(nèi)徑（right ventricular end diastolic diameter，RVEDD）、左房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、右房?jī)?nèi)徑（right atrial diameter，RAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.2.2 觀(guān)察指標(biāo)主要終點(diǎn)指標(biāo)為全因死亡，次要終點(diǎn)指標(biāo)為因心衰住院或死亡事件和心腔內(nèi)徑每年變化差值。全因死亡定義為任何原因?qū)е碌乃劳觥Ｒ蛐乃プ≡夯蛩劳鍪录x為觀(guān)察開(kāi)始至首次因新發(fā)的心衰或加重的心衰而住院，或因心衰而死亡。心衰的判斷根據(jù)患者的心臟病病史，氣促和乏力癥狀，體液潴留表現(xiàn)如雙下肢水腫、肺部濕性啰音體征。以心腔內(nèi)徑每年變化差值作為心肌重構(gòu)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，心腔內(nèi)徑每年變化差值計(jì)算方法為觀(guān)察時(shí)間內(nèi)最后一次心臟彩超與最早一次心臟彩超內(nèi)徑差值除于相差年限。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分類(lèi)變量以計(jì)數(shù)值和百分率表示，兩組間差異以χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，分類(lèi)有序變量應(yīng)用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)量資料以（）表示，兩組比較應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。臨床終點(diǎn)發(fā)生與時(shí)間的關(guān)系應(yīng)用Kaplan-Meier 曲線(xiàn)進(jìn)行分析，并通過(guò)Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較。把RSI和基線(xiàn)資料納入的變量進(jìn)行Cox 回歸分析。RSI 組中，用藥時(shí)長(zhǎng)與全因死亡和心衰住院或死亡事件的關(guān)系使用Logistic 回歸分析。P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料結(jié)果研究平均隨訪(fǎng)時(shí)間12年，平均中位生存時(shí)間16年，無(wú)因心衰住院或死亡中位生存時(shí)間6年。共納入191例二尖瓣置換術(shù)的患者，其中177例為機(jī)械瓣置換術(shù)患者，14例為生物瓣置換術(shù)患者。使用RSI 患者96例，沒(méi)有使用RSI 患者95例。RSI組平均用藥時(shí)長(zhǎng)（5.2±4.5）年。用藥時(shí)長(zhǎng)與全因死亡（OR=0.967，95%CI：0.854～1.093，P=0.589）和因心衰住院或死亡事件（OR=1.022，95%CI：0.934～1.119，P=0.630）無(wú)相關(guān)性，見(jiàn)表1?；€(xiàn)資料除了高血壓患者比例、使用他汀患者比例、NYHA 心功能分級(jí)在組間分布有差異外，其余均匹配平衡，見(jiàn)表2。

表1 RSI 組用藥時(shí)長(zhǎng)與患者結(jié)局的相關(guān)性分析Tab.1 Analysis of the correlation between the duration of medication and patient outcomes in RSI group

表2 RSI 組和非RSI 組患者基線(xiàn)特征Tab.2 Baseline characteristics of RSI group and non-RSI group 例（%）

2.2 終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)局

2.2.1 主要終點(diǎn)指標(biāo)隨訪(fǎng)截止時(shí)177例患者獲得完整結(jié)局，14例患者失訪(fǎng)，其中RSI 組和非RSI組分別為6例和8例。失訪(fǎng)患者以最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間為截止時(shí)間。隨訪(fǎng)截止時(shí)全因死亡事件共發(fā)生45例，RSI 組和非RSI 組分別為17例和28例；兩組患者Kaplan-Meier 生存率估計(jì)結(jié)果如圖1，Log-rank 檢驗(yàn)兩組生存曲線(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），RSI 組患者生存率高于非RSI 組患者。研究檢驗(yàn)效能為46%。

2.2.2 次要終點(diǎn)指標(biāo)（1）因心衰住院或死亡事件：因心衰住院或死亡事件共發(fā)生90例，RSI 組和非RSI 組分別為40例和50例。兩組患者Kaplan-Meier 無(wú)因心衰住院或死亡事件生存率估計(jì)結(jié)果如圖2，Log-rank 檢驗(yàn)兩組生存曲線(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），RSI 組患者無(wú)因心衰住院或死亡事件生存率高于非RSI 組患者。（2）心腔內(nèi)徑每年變化差值：LVEDD、RVEDD、LAD、RAD 每年變化差值LVEDD/T、RVEDD/T、LAD/T、RAD/T 在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。RSI 組患者左室、右室每年內(nèi)徑變化有縮小的趨勢(shì)，而非RSI 組患者左室、右室每年內(nèi)徑變化有擴(kuò)大的趨勢(shì)，見(jiàn)表3。

2.2.3 危險(xiǎn)因素分析結(jié)果單因素分析結(jié)果顯示，女性、年齡增加、NYHA 分級(jí)增高、換瓣年限延長(zhǎng)是患者全因死亡的危險(xiǎn)因素，RSI 治療降低患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。房顫、地高辛治療、利尿劑治療、螺內(nèi)酯治療、LVEF 降低、LAD 增大、NYHA 分級(jí)增高是患者因心衰住院或死亡事件的危險(xiǎn)因素，RSI 治療降低患者心衰死亡或住院風(fēng)險(xiǎn)。多因素Cox 回歸分析結(jié)果見(jiàn)表4，年齡增加和換瓣年限延長(zhǎng)是患者全因死亡的危險(xiǎn)因素。而使用RSI 能降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，使用RSI 患者與不使用RSI 患者相比，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)校正后的風(fēng)險(xiǎn)比（HR=0.445，95%CI：0.235～0.843，P=0.013）。地高辛治療、LAD增大、LVEF 降低是患者因心衰住院或死亡事件的危險(xiǎn)因素，而RSI 治療能降低患者因心衰住院或死亡事件風(fēng)險(xiǎn)，使用RSI 患者與不使用RSI 患者相比，因心衰住院或死亡事件風(fēng)險(xiǎn)校正后的（HR=0.541，95%CI：0.337～0.870，P=0.011）。

圖1 RSI 組和非RSI 組患者生存分析Fig.1 Survival analysis of RSI group and non-RSI group

表3 RSI 組和非RSI 組患者心腔內(nèi)徑每年變化差值表Tab.3 Annual variation of cardiac cavity diameter in RSI and non-RSI groups ±s，cm/年

表3 RSI 組和非RSI 組患者心腔內(nèi)徑每年變化差值表Tab.3 Annual variation of cardiac cavity diameter in RSI and non-RSI groups ±s，cm/年

變量LVEDD/T RVEDD/T LAD/T RAD/T非RSI 組0.01±0.37 0.05±0.21-0.12±0.66-0.03±0.39 RSI 組-0.01±0.28-0.02±0.20-0.03±0.30 0.02±0.41 P 值0.755 0.055 0.329 0.471

圖2 RSI 組和非RSI 組患者無(wú)因心衰住院或死亡事件生存分析Fig.2 Survival analysis of hospitalization or death without heart failure in RSI group and non-RSI group

表4 二尖瓣置換術(shù)患者全因死亡和因心衰住院或死亡事件多因素Cox 回歸分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of all-cause mortality and hospitalization or death events due to heart failure in patients undergoing mitral valve replacement

3 討論

RHD 是以瓣膜損害為主要表現(xiàn)的心臟瓣膜病，也是低到中等收入地區(qū)主要的疾病負(fù)擔(dān)之一［1］。手術(shù)干預(yù)雖能解除瓣膜病變問(wèn)題，但不能完全改善術(shù)后持續(xù)的或新發(fā)的左室重構(gòu)和左室功能障礙。本文回顧分析RSI 對(duì)RHD 二尖瓣置換術(shù)患者預(yù)后的影響，以期為進(jìn)一步改善RHD 患者預(yù)后提供臨床決策依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，RSI 治療能明顯改善RHD 二尖瓣置換術(shù)患者生存率和無(wú)因心衰住院或死亡事件生存率，但本研究中，反映心肌重構(gòu)的指標(biāo)（心腔內(nèi)徑每年變化差值）在組間沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究是為數(shù)不多的評(píng)估RSI 對(duì)RHD 二尖瓣置換術(shù)患者預(yù)后的研究。本研究結(jié)果顯示，RSI 組患者生存率明顯高于非RSI 組患者，與以往評(píng)估RSI 治療心衰的大型臨床研究結(jié)果一致，如以ACEI開(kāi)展的研究包括北斯堪地那維亞依那普利生存協(xié)作研究（CONSENSUS）、生存與心室擴(kuò)大臨床研究（SAVE）、左室功能異常治療研究（SOLVD-T），和以ARB 開(kāi)展的研究如氯沙坦心力衰竭生存研究（ELITE-II）、心肌梗死后心力衰竭患者纈沙坦試驗(yàn)（VALIANT）、坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病死率試驗(yàn)的替代部分（CHARM-alternative），表明RSI 能進(jìn)一步改善RHD 二尖瓣置換術(shù)患者生存預(yù)后。值得注意的是，以往評(píng)估RSI 對(duì)心衰預(yù)后研究的生存曲線(xiàn)多在1～2年內(nèi)分離，而本研究生存曲線(xiàn)在10年左右分離，這與一項(xiàng)評(píng)估RSI 對(duì)主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者生存預(yù)后的研究結(jié)果類(lèi)似［4］，考慮與如下原因有關(guān)：（1）RHD 發(fā)病年齡早，患者相對(duì)年輕，有較長(zhǎng)的生存期［5］；（2）RHD 二尖瓣置換術(shù)后患者早中期生存預(yù)后較好，病死率低，10年病死率10%～30%［6］。RSI 治療對(duì)RHD 二尖瓣置換術(shù)患者因心衰住院或死亡事件的影響如圖2。首先，其結(jié)果顯示RSI 組患者無(wú)因心衰住院或死亡事件生存率明顯高于非RSI 組患者，表明RSI 治療能延緩RHD 二尖瓣置換術(shù)患者心衰的發(fā)生、降低患者心衰住院或死亡發(fā)生率。其次，兩組曲線(xiàn)1年以后開(kāi)始分離，但12年以后逐漸靠近，可能原因?yàn)?，到后期患者心衰進(jìn)入終末階段，發(fā)展為難治性心力衰竭，即使經(jīng)優(yōu)化藥物積極治療，也難以改善心衰反復(fù)發(fā)作。

RSI 能通過(guò)不同途徑阻斷AngⅡ的激活，從而抑制與左室重構(gòu)相關(guān)的分子改變?nèi)纰裥?、Ⅲ型膠原蛋白沉著以及基質(zhì)金屬蛋白酶異常激活，延緩或逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，進(jìn)而改善左室進(jìn)行性擴(kuò)張和左室功能障礙［7］。本研究中，RSI 組患者左室每年內(nèi)徑變化確有縮小的趨勢(shì)，但在組間沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與纈沙坦預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)研究（GISSI-AF）心臟彩超亞組結(jié)果類(lèi)似［8］，可能與評(píng)估方法的局限性有關(guān)，心臟彩超測(cè)量存在主觀(guān)性，且心腔內(nèi)徑每年變化差值只能反映宏觀(guān)結(jié)構(gòu)改變，而不能定量評(píng)估心肌重構(gòu)的微觀(guān)改變?nèi)缧募±w維化改變。因此，應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合更好的方法如心臟核磁共振測(cè)量心肌纖維化評(píng)估RSI 對(duì)二尖瓣置換術(shù)患者心肌重構(gòu)的影響。

本研究進(jìn)一步分析了RHD 二尖瓣置換術(shù)患者死亡和因心衰住院或死亡事件的危險(xiǎn)因素。YIU等［9］研究結(jié)果也顯示RSI 治療能降低同時(shí)行二尖瓣和主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者心衰再入院和心血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)，這也進(jìn)一步表明RSI 治療能使二尖瓣置換術(shù)患者獲益。此外，年齡增加和換瓣年限延長(zhǎng)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，可能與晚期患者合并疾病和并發(fā)癥增加有關(guān)；而LAD 增大、LVEF 降低和地高辛治療與患者因心衰住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，其中地高辛治療是較強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，可能與地高辛的不良效應(yīng)如擬交感作用和致心律失常作用有關(guān)［10］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)RSI 治療能明顯改善RHD 二尖瓣置換術(shù)患者生存預(yù)后，降低患者全因死亡和因心衰住院或死亡事件風(fēng)險(xiǎn)，為進(jìn)一步改善RHD 二尖瓣置換術(shù)患者預(yù)后提供了臨床決策依據(jù)。但本研究也存在一定的局限，如研究設(shè)計(jì)為非隨機(jī)對(duì)照回顧性研究，檢驗(yàn)效能為46%，有因樣本選擇和樣本量小所致偏移的可能，其結(jié)果和結(jié)論還有待大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。