乙型肝炎病毒感染特殊人群的抗病毒治療新進(jìn)展

何美芝 謝玥 王匯敏 包俊豪 周瑤瑤 王新穎

1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州510515）；2南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院（廣州510280）

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），慢性HBV 感染者為2.4 億人。2014年中國疾病預(yù)防控制中心對(duì)全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～14歲兒童HBsAg 檢出率為1.26%［1］。伊朗的研究［2］表明，HBsAg 陽性的婦女妊娠時(shí)更容易患有妊娠期高血壓綜合征、巨大兒分娩、胎兒窘迫等嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥。不僅如此，乙肝再激活也是一種公認(rèn)的癌癥患者接受化療或免疫抑制劑治療的重要并發(fā)癥之一［3-4］。因此，特殊人群的乙肝抗病毒治療日益受到臨床醫(yī)生和研究學(xué)者的重視，各大指南也不斷地更新相關(guān)推薦治療和規(guī)范HBV 感染特殊人群的管理，但是特殊人群的乙肝抗病毒治療相關(guān)的研究仍存在不足或證據(jù)推薦級(jí)別不高。本文重點(diǎn)從應(yīng)用免疫抑制劑或者化療的乙肝患者、妊娠婦女、兒童、合并慢性腎功能不全的乙肝患者4個(gè)方面討論特殊人群的乙肝抗病毒治療。

1 服用免疫抑制劑的特殊人群抗病毒藥物治療推薦

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，在HBV 慢性感染者中，大部分屬于HBV 攜帶者，終生未發(fā)病，但合并血液腫瘤、實(shí)體瘤、風(fēng)濕等疾病使用免疫抑制劑或者細(xì)胞毒性藥物時(shí)，患者的免疫狀態(tài)改變，可能導(dǎo)致部分患者HBV 再激活。本部分將從合并HBV 感染的血液腫瘤、實(shí)體瘤、風(fēng)濕病3個(gè)方面討論服用免疫抑制劑的特殊人群抗HBV 藥物治療。

1.1 血液腫瘤的抗病毒藥物治療推薦2017年的意大利共識(shí)指南建議所有接受化療、免疫治療、造血干細(xì)胞移植治療的血液惡性腫瘤患者均應(yīng)在治療開始前篩查HBV感染［5］。對(duì)于HBsAg 陽性患者，無論其HBV DNA 水平如何，均要預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋（entecavir，ETV）、替諾福韋（tenofovir alafenamide，TAF）［5］。一項(xiàng)關(guān)于血液腫瘤的薈萃分析表明ETV 在預(yù)防患者乙肝再激活方面效果優(yōu)于拉米夫定和TAF［6］。因?yàn)槔追蚨退幝矢?，且ETV 引起腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)比TAF 小，因此先推薦應(yīng)用ETV，而拉米夫定則可作為替代藥物；但如果患者以前接受過拉米夫定治療，預(yù)期會(huì)存在一定的耐藥性，則TAF 比ETV 更可?。?］。目前推薦抗病毒藥物在啟動(dòng)化療前1 周或同時(shí)應(yīng)用，并且持續(xù)至化療結(jié)束后12～24個(gè)月，同時(shí)在治療期間以及停止抗病毒治療后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血清生化學(xué)指標(biāo)變化［5］。最近研究［7］表明血液腫瘤患者合并HBV 感染時(shí)，晚期/無抗HBV 治療的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比早期治療的患者高7.82 倍（95%置信區(qū)間：1.73～35.27），因此更推薦在化療開始前應(yīng)用抗病毒藥物。

對(duì)于HBsAg 陰性，抗核心蛋白陽性要接受免疫抑制劑或者化療的患者，既往有研究［5］表明，這類不接受抗病毒預(yù)防的患者HBV 再激活的發(fā)生率為4.1%～41.5%，因此，對(duì)該類患者的治療還存在爭(zhēng)議。2018年美國肝病學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南建議不使用利妥昔單抗也不進(jìn)行干細(xì)胞移植時(shí)，需要通過定期監(jiān)測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、HBV DNA和HBsAg 水平來決定抗病毒治療的時(shí)機(jī)，從而進(jìn)行管理。

1.2 實(shí)體瘤化療預(yù)防HBV 再激活的抗病毒藥物治療推薦實(shí)體瘤患者進(jìn)行化療會(huì)使機(jī)體免疫功能下降，從而容易發(fā)生HBV 再激活，而HBV的感染破壞了肝細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)。治療實(shí)體瘤的紫杉烷類藥物代謝主要依賴肝臟和膽道排出體外，因此一旦HBV 再激活導(dǎo)致肝臟的損傷，使肝臟代謝的化療藥物無法進(jìn)行代謝而引起血液毒性，將導(dǎo)致化療的中止或延遲，影響患者的預(yù)后。

而另一方面，大多數(shù)用于治療實(shí)體腫瘤的藥物都能在HBsAg 陽性患者中誘導(dǎo)HBV的重新激活。拉米夫定早期就用于治療HBV 再激活的HBsAg 陽性實(shí)體瘤患者，但是治療效果并不佳，最終患者的化療治療方案還是會(huì)被HBV 再激活而中斷或延遲［8］。因此，在實(shí)體瘤化療預(yù)防HBV 激活的抗病毒治療方案中，更多的是側(cè)重于在系統(tǒng)治療開始之前，通過HBV 篩查，提前降低HBV 重新激活的風(fēng)險(xiǎn)，防止化療的中止或延遲［9-10］。這個(gè)推薦也在一項(xiàng)薈萃分析中得到了認(rèn)可。在一項(xiàng)研究中，實(shí)體瘤合并乙肝患者預(yù)防性使用拉米夫定可顯著性地降低HBV的再激活率（對(duì)照組為5%～56%，干預(yù)組為0～7%）［8］。然而由于拉米夫定治療的停藥時(shí)間一直是個(gè)有爭(zhēng)議的問題，且現(xiàn)有研究者認(rèn)為ETV和富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）比拉米夫定在控制乙肝再激活的治療中更為有效，因此，更推薦使用ETV 或TDF 來預(yù)防性治療實(shí)體瘤患者。目前，主要的肝臟學(xué)會(huì)建議如果不進(jìn)行預(yù)防性的抗病毒治療方案，抗核心蛋白陽性患者需要經(jīng)常接受HBV DNA的監(jiān)測(cè)。

由于HBV 在實(shí)體瘤中的重新再激活發(fā)生頻率和危險(xiǎn)因素較血液腫瘤低，對(duì)于早期乳腺癌的輔助化療和非小細(xì)胞肺癌的姑息性化療，HBV 篩查的普及并不具有成本效益［11］。有研究表明，高危病例的危險(xiǎn)因素：年齡、抗HBs 滴度（＜10 mIU/mL）和平均每日地塞米松劑量（＞1.0 mg/d）與HBV的再激活有顯著相關(guān)性［12］。因此，對(duì)于高危人群，建議適當(dāng)?shù)睾Y查HBV 并根據(jù)HBV 水平預(yù)防性使用抗病毒藥物。對(duì)于具有高或中度嘔吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案，如含鉑的治療藥物，建議在每個(gè)周期間歇使用4～8 mg 地塞米松3～5 d。由于目前對(duì)實(shí)體瘤患者接受化療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，需要今后更多的研究來關(guān)注乙肝早期篩查、治療方式和核酸類藥物預(yù)防性使用的持續(xù)時(shí)間。

1.3 風(fēng)濕疾病合并HBV 感染患者的抗病毒治療目前在治療風(fēng)濕疾病的患者中，臨床常用的抗風(fēng)濕免疫抑制治療包括糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒類免疫抑制劑、生物制劑及小分子靶向藥等。《風(fēng)濕病患者生物藥物使用前的肝炎指南》［13］指出，在合并慢性HBV 感染的風(fēng)濕病患者的治療中，均有可能發(fā)生HBV 再激活，當(dāng)使用多種免疫抑制劑時(shí)，再激活的風(fēng)險(xiǎn)更高。由于不同免疫抑制劑引起的HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)不同，2015年美國胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的免疫抑制治療患者發(fā)生乙肝再激活的防治指南［14］指出，對(duì)于使用中高危組藥物的患者建議進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，低危組則不建議進(jìn)行抗病毒治療。

風(fēng)濕病HBV 感染的抗病毒治療存在許多特殊性，國內(nèi)外慢性HBV 感染管理意見均建議［13-15］，接受免疫抑制治療的患者應(yīng)篩查HBsAg和抗乙肝核心E 抗體；生物制劑或靶向藥治療前應(yīng)增加篩查抗HBsAg 抗體；如果存在HBV感染的證據(jù)，則應(yīng)加測(cè)HBV DNA 載量。2015年美國胃腸病學(xué)會(huì)防治指南［14］建議應(yīng)至少每3個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功能和HBV DNA載量，一旦發(fā)現(xiàn)HBV DNA升高（如＞1 log10IU/mL），及時(shí)啟動(dòng)搶先治療，以免出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床后果。在整個(gè)風(fēng)濕治療期間和治療后幾個(gè)月，應(yīng)密切檢測(cè)患者的HBV 感染的癥狀和體征，并在必要時(shí)進(jìn)行治療。

由于風(fēng)濕病具有病程長(zhǎng)、隱蔽緩慢的發(fā)病特點(diǎn)，其免疫抑制治療的時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)，甚至是終身，因此在抗病毒的治療方案上與一般抗病毒治療有所不同。一方面抗病毒療程較長(zhǎng)，可能將終身用藥。另一方面核苷酸類似物的治療方案可能產(chǎn)生耐藥性。一篇關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的回顧研究表明［16］，自行停止抗病毒治療的患者發(fā)生HBV 再激活早于無預(yù)防性抗病毒的患者。因此，合并HBV 感染的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者自行停止抗病毒藥物是發(fā)生HBV 再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一旦停藥可能出現(xiàn)反彈。正由于風(fēng)濕病的特殊性，患者如果進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，往往也難以堅(jiān)持，從而造成更嚴(yán)重的后果。一篇研究報(bào)道指出［17］，當(dāng)風(fēng)濕病患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素單藥治療，尤其是低劑量和短期治療時(shí)，很少引起HBV 再激活。綜上，風(fēng)濕病患者是否進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療以及抗病毒藥物的選擇、停藥指征需要根據(jù)個(gè)體情況而定。

綜上所述，近年來，各大指南相繼更新了接受免疫抑制劑治療的特殊人群的抗病毒治療推薦意見。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）臨床實(shí)踐指南和2018年AASLD 指南建議接受免疫抑制劑或者化療的患者應(yīng)在此治療開始前檢測(cè)HBV 標(biāo)志物，乙肝再激活高風(fēng)險(xiǎn)患者（HBsAg 陽性或HBsAg 陰性、抗核心蛋白陽性）應(yīng)進(jìn)行預(yù)防乙肝再激活治療［9，15］。推薦優(yōu)先選用ETV、TDF、TAF，并在停止使用抗病毒藥物后持續(xù)檢測(cè)患者血清學(xué)生化指標(biāo)12個(gè)月［9，15］。但各指南對(duì)于免疫抑制劑治療后的抗病毒治療持續(xù)時(shí)間存在爭(zhēng)議，EASL建議用藥至化療結(jié)束后至少12個(gè)月，AASLD 建議至少6個(gè)月；對(duì)于使用利妥昔單抗的患者，EASL 建議用藥至化療結(jié)束后18個(gè)月，AASLD 建議用至12個(gè)月。由于風(fēng)濕類疾病需要長(zhǎng)期用藥可能導(dǎo)致核苷酸類似物治療方案產(chǎn)生耐藥性，因此對(duì)于風(fēng)濕類疾病合并HBV 感染時(shí)是否進(jìn)行抗病毒治療以及抗病毒藥物的選擇和停藥指征還存在爭(zhēng)議。

2 妊娠婦女

2.1 妊娠期的抗病毒藥物應(yīng)用效果和安全性2017年EASL、2018年AASLD 以及中國乙型肝炎防治指南（2015版）均提出若新生兒的母親感染HBV，則新生兒應(yīng)在分娩后盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白和接種乙型肝炎疫苗并完成后續(xù)疫苗接種［1，9，15］。但是在母親為HBeAg 陽性、高病毒載量者中，單用疫苗阻斷傳播率的作用是有限的。因此，上述指南都提出要在妊娠期間密切觀察，與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，對(duì)于HBV DNA 高載量（＞200 000 IU/mL）和（或）HBsAg 水平超過4～4.5 log10IU/mL 或有肝硬化、纖維化的婦女，可于妊娠中后期服用抗病毒藥物拉米夫定、替比夫定（telbivudine，LdT）和TDF。孕婦使用抗病毒藥物療程未定，大部分在妊娠28～32 周左右用藥，可于產(chǎn)后0～3個(gè)月停藥，并在停藥后密切監(jiān)測(cè)患者的血清學(xué)生化指標(biāo)變化［1，9，15］。一項(xiàng)薈萃分析也認(rèn)為高病毒載量孕婦妊娠期使用TDF 可以顯著降低嬰兒HBsAg 陽性率，并且在胎兒安全性包括致畸方面與未治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。

2.2 分娩方式選擇有研究［19］認(rèn)為，母嬰傳播是導(dǎo)致HBV 慢性感染的主要途徑，而圍產(chǎn)期傳播是其主要方式。2017年的一項(xiàng)薈萃分析中分析了28 篇文章，30個(gè)數(shù)據(jù)集包括9 906 名未進(jìn)行乙肝免疫球蛋白管理的參與者，分析結(jié)果總體上HBV的母嬰傳播率為6.76%（670/9 906），接受陰道分娩的產(chǎn)婦為9.31%（447/4 801），接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦為4.37%（223/5 105），表明剖宮產(chǎn)病例與陰道分娩病例相比母嬰傳播HBV的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但是各指南中并未明確建議病毒載量高的孕婦進(jìn)行剖宮產(chǎn)［20］。

2.3 哺乳方式的選擇中國慢性乙型肝炎防治指南（2015 版）、2017年EASL 指南和2018年AASLD 指南均提示使用抗病毒藥物產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)不是禁忌，其中EASL 指南認(rèn)為服用TDF的婦女哺乳是安全的，而中國慢性乙型肝炎防治指南認(rèn)為使用拉米夫定、LdT 也是安全的［1，9，15］。

3 兒童

3.1 兒童HBeAg 陽性和陰性的抗病毒治療推薦2015年亞太肝病學(xué)會(huì)乙型肝炎管理的臨床實(shí)踐指南（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）、中國慢性乙型肝炎防治指南（2015 版）和2018年AASLD 指南對(duì)于兒童抗病毒治療的目的均很明確，即通過長(zhǎng)期有效的抗病毒治療減輕肝臟的炎癥和纖維化，阻止或延緩疾病進(jìn)展，避免肝硬化和失代償性肝病，減少肝細(xì)胞癌發(fā)生，延長(zhǎng)生存期和提高生存質(zhì)量［1，9，21］。2018年AASLD 建議，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高和HBV DNA 可測(cè)的HBeAg 陽性兒童（2～18歲）應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療來達(dá)到持續(xù)的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的目的；但無論HBV DNA 水平如何，不推薦丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)正常的HBeAg 陽性兒童（2～18歲）進(jìn)行抗病毒治療。HBeAg 陰性的兒童患者的治療適應(yīng)癥總體上與HBeAg 陽性兒童患者相似，即需要聯(lián)合考慮血清HBV DNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平和肝病嚴(yán)重程度［15］。然而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的正常值尚未明確，建議與當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室成人正常值的一致［21］。

3.2 兒童抗病毒藥物選擇推薦目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了5種藥物用于HBV 感染兒童的治療，即干擾素α、拉米夫定、阿德福韋酯、ETV 及TDF，干擾素α可用于12個(gè)月以上的兒童，拉米夫定需要在3歲以上方可使用，阿德福韋及TDF 用于12歲及以上，而ETV 需滿16歲。值得注意的是，發(fā)病越早、年齡越小的患兒，抗病毒治療效果越好［22］。

由于停藥復(fù)發(fā)率高，關(guān)于鞏固治療時(shí)間及停藥時(shí)機(jī)均未達(dá)成共識(shí)，只建議需要長(zhǎng)期治療。在2018年AASLD指南中建議兒童口服抗病毒藥物的療程l～4年。服用口服抗病毒藥物時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎將HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換將作為治療終點(diǎn)，并按成人的治療建議在治療終點(diǎn)應(yīng)再鞏固治療12個(gè)月。停止抗病毒治療的兒童應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)病毒學(xué)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，檢測(cè)時(shí)間維持至少1年。

目前我國兒童抗病毒藥物選擇有限，抗病毒治療效果不盡滿意關(guān)于兒童耐藥的救治方案也尚未明確。當(dāng)前對(duì)兒童患者的治療仍應(yīng)當(dāng)慎重考慮。

4 慢性腎功能不全的抗病毒治療

慢性腎功能不全在全球的患病率和發(fā)病率高［23］，在2013年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中，約956 200 人死于慢性腎功能不全，比1990年增長(zhǎng)了134%［24］。此外，2015年中國臺(tái)灣健保數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果［25］顯示，HBV 患者人群合并慢性腎功能不全發(fā)生率達(dá)6.2%。2016年針對(duì)抗病毒治療HBV的橫斷面研究［26］結(jié)果顯示，抗病毒治療人群合并腎功能不全的發(fā)病率達(dá)7.2%，高血壓、糖尿病、肝硬化是HBV 患者合并腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，要重視HBV 人群腎功能的評(píng)定，及時(shí)發(fā)現(xiàn)合并腎功能不全的HBV 患者。

2015年中國慢性乙型肝炎防治指南建議已存在腎臟疾患及高位風(fēng)險(xiǎn)的HBV 感染患者應(yīng)盡可能避免應(yīng)用阿德福韋或TDF［1］。有研究指出LdT 可能存在改善估算腎小球?yàn)V過率的作用，但其機(jī)制不明。2018年AASLD 指南指出，在服用TDF的患者中，開始治療前后應(yīng)定期評(píng)估血清肌酐、磷、尿葡萄糖和尿蛋白的腎安全監(jiān)測(cè)（如果患者有腎功能障礙的高風(fēng)險(xiǎn)或先前存在的腎功能不全，至少每年或更頻繁地進(jìn)行）［9］。2015年APASL 指南建議，合并慢性腎功能不全患者抗病毒治療應(yīng)該首選ETV 或LdT，并根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)整藥物的劑量［21］。

由于核酸類藥物大多數(shù)通過腎臟清除，臨床工作中考慮抗HBV 治療的同時(shí)還應(yīng)該考慮到其他影響患者腎功能的因素，積極治療影響腎功能的疾病，必要時(shí)請(qǐng)腎臟專科醫(yī)生及時(shí)會(huì)診并共同協(xié)定治療方案。而對(duì)于已經(jīng)合并腎功能不全或高風(fēng)險(xiǎn)的HBV 患者，應(yīng)該盡可能避免使用ADV 或TDF。對(duì)拉米夫定耐藥或ETV 或LdT 療效不佳的患者，TDF 是目前抗病毒治療的最佳選擇，而其他情況下均應(yīng)考慮首選ETV 治療［27］。

5 總結(jié)

HBV 再激活的特殊人群的抗病毒治療較普通HBV 感染人群復(fù)雜，且目前臨床治療中治療方案仍存在爭(zhēng)議。隨著對(duì)乙肝再激活研究的熱度，越來越多學(xué)者開始關(guān)注特殊人群的抗病毒治療方案。ETV 是一種新的口服核苷酸類似物［28］，由于它起效快、變異率低的優(yōu)點(diǎn)而在各類治療指南中得到較高證據(jù)的推薦使用。對(duì)于服用免疫抑制劑的特殊人群，根據(jù)指南建議，所有需要接受化療或相關(guān)免疫治療的腫瘤患者都應(yīng)進(jìn)行HBV 篩查，其中HBsAg 陽性血液腫瘤患者均要在啟動(dòng)化療前1 周或同時(shí)應(yīng)用ETV 且持續(xù)用藥到治療后12個(gè)月以上，而實(shí)體瘤患者治療與血液腫瘤類似，且更側(cè)重于系統(tǒng)治療開始前對(duì)高危人群的預(yù)防性用藥（圖1）。同樣作為長(zhǎng)期服用免疫抑制劑的特殊人群——風(fēng)濕病患者，其抗病毒治療由于患者可能終生服用免疫抑制劑和耐藥性這兩大特點(diǎn)而區(qū)別于一般的腫瘤患者的抗病毒治療。風(fēng)濕病患者更需要謹(jǐn)慎地決策啟動(dòng)預(yù)防性抗病毒治療的時(shí)機(jī)及抗病毒藥物的選擇（圖2）。

而對(duì)于孕婦來說，目前研究認(rèn)為若新生兒的母親感染HBV，則新生兒應(yīng)在分娩后盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白和接種HBV 疫苗并完成后續(xù)疫苗接種（圖2）。但若母親為HBeAg 陽性、高病毒載量者，可于妊娠中后期服用抗病毒藥物拉米夫定、LdT和TDF。盡管對(duì)于兒童的抗病毒治療存在停藥復(fù)發(fā)率高，鞏固治療時(shí)間及停藥時(shí)機(jī)不明確的問題，但是根據(jù)指南建議發(fā)病兒童口服抗病毒藥物療程1～4年，停止抗病毒治療的兒童應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)病毒學(xué)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，檢測(cè)時(shí)間維持至少1年。而對(duì)于慢性腎功能不全的抗病毒治療，現(xiàn)有研究認(rèn)為服用抗病毒藥物時(shí)，需要定期評(píng)估血清肌酐、磷、尿葡萄糖和尿蛋白的腎安全監(jiān)測(cè)，并根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)整用藥量。

盡管對(duì)于特殊人群的抗病毒治療的特殊用藥已經(jīng)得到了廣泛關(guān)注，各大指南和臨床研究也不斷地更新和推薦治療方案，藥物研發(fā)的進(jìn)展和臨床研究人員的努力，使特殊人群的抗病毒治療方案不斷得到完善。然而在特殊人群的抗病毒治療真正要應(yīng)用到臨床上仍存在著許多問題，如風(fēng)濕患者的藥物選擇，兒童的停藥時(shí)間和藥量等等尚不明確，因此，仍然需要大量有質(zhì)量的臨床研究試驗(yàn)來明確特殊人群的抗病毒治療方案。

圖1 血液腫瘤、實(shí)體瘤、慢性腎功能不全患者的抗HBV 治療推薦流程Fig.1 A flow chart of antiviral therapy for chronic hepatitis B patients with neoplastic hematologic disorder，solid tumor or chronic renal failure

圖2 妊娠婦女、兒童、風(fēng)濕患者抗HBV 治療推薦流程Fig.2 A flow chart of antiviral therapy for pregnancy，children and rheumatisant with chronic hepatitis B