EGFR-TKI靶向治療肺癌的臨床效果及對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物水平、肺功能指標(biāo)的影響

宋春青，盧桂龍，郝瑋，高正興，趙麗波，陸漢紅，宗嘉寶，韓磊

北京市大興區(qū)人民醫(yī)院/首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院腫瘤科，北京1026000

晚期肺癌發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高，短期內(nèi)可合并明顯的多器官功能障礙。晚期肺癌患者的病死率和致殘率均較高，臨床緩解率較低[1]。目前，對(duì)于晚期肺癌的治療，臨床上主要采取放療和化療的方式，通過靜脈化療藥物治療能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，減輕腫瘤的高負(fù)荷，從而緩解患者的臨床癥狀。但是，采用常規(guī)靜脈化療方案進(jìn)行治療后，晚期肺癌患者發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，患者的預(yù)后情況仍較差[2]。免疫靶向治療通過靶向抑制相關(guān)信號(hào)通路的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖，在晚期肺癌的治療中發(fā)揮著重要的作用。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）能夠通過抑制酪氨酸激酶的活性，降低EGFR的上調(diào)程度，從而阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[3]。本研究探討了EGFR-TKI治療70例肺癌患者的臨床效果，旨在為臨床治療肺癌提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年5月北京市大興區(qū)人民醫(yī)院/首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院收治的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為55～80歲；②經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌；③合并其他呼吸系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入70例肺癌患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。對(duì)照組患者采用傳統(tǒng)的化療方案（紫杉醇+順鉑靜脈化療）進(jìn)行治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予EGFR-TKI靶向治療。對(duì)照組中，男28例，女7例；年齡為55～79歲，平均年齡為（65.38±4.75）歲；TNM分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期12例，Ⅳ期13例。觀察組中，男30例，女5例；年齡為57～80歲，平均年齡為（65.41±5.28）歲；TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期13例，Ⅳ期10例。兩組患者的年齡、性別和腫瘤分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組：采用傳統(tǒng)的化療方案（紫杉醇+順鉑靜脈化療）進(jìn)行治療。第1天，135～175 mg/m2紫杉醇加入到500 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，3 h內(nèi)滴注完畢；第3天，75 mg/m2的順鉑注射液加入到100 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，60 min滴注完畢。連續(xù)治療21天為1個(gè)周期，間隔7天后進(jìn)入下一個(gè)周期，連續(xù)治療3個(gè)周期。觀察組：在紫杉醇+順鉑靜脈化療的同時(shí)，聯(lián)合口服埃克替尼，每次125 mg，每日3次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者治療后的總緩解率、治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平、肺功能指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失超過1個(gè)月；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%及以上，維持時(shí)間超過1個(gè)月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小＜50%，或增大＜25%，維持時(shí)間超過1個(gè)月；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。其中，總緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。參照相關(guān)參考文獻(xiàn)[5]對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行比較。

1.4 檢測(cè)方法

所有患者于入院后第2天及治療結(jié)束后48 h內(nèi)常規(guī)采集肘部靜脈血4 ml，自然凝固后采集上層清亮液體，置于-20℃冰箱內(nèi)保存待用。腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)：采用貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的DXI800自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑，通過電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平；其中，NSE＜16.3 ng/ml、CYFRA21-1＜3.3 ng/ml和 CA19-9＜40 U/ml為正常。以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)的質(zhì)量控制符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。肺功能檢測(cè)：用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）是指深吸氣至肺總量后以最大力量、最快速度所能呼出的全部氣量。臨床上常用的指標(biāo)是第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1）；最大呼氣中期流量（maximal midexpiratory flow，MMEF）是由FVC曲線計(jì)算得到的用力呼出肺活量25%～75%的平均流量，能夠更好地反映小氣道的阻塞情況。FVC、FEV1、MMEF降低代表患者出現(xiàn)了阻塞性通氣障礙。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

對(duì)照組患者的總緩解率為57.14%（20/35），觀察組患者的總緩解率為68.57%（24/35），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 肺功能指標(biāo)的比較

治療前后，兩組患者的FVC、FEV1、MMEF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

對(duì)照組發(fā)生血細(xì)胞減少4例，惡心嘔吐3例，肝腎功能不全2例；觀察組發(fā)生血細(xì)胞減少2例，惡心嘔吐1例，肝腎功能不全1例。對(duì)照組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率為25.71%（9/35），觀察組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率為11.43%（4/35），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較

表3 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)（±s）

表3 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)（±s）

指標(biāo)FVC（L）FEV1（L）MMEF（L/s）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組（n=35）2.86±0.35 2.88±0.82 2.49±0.55 2.52±0.44 2.67±0.39 2.69±0.51觀察組（n=35）2.84±0.41 2.85±0.36 2.51±0.62 2.54±0.61 2.65±0.62 2.68±0.46

3 討論

長(zhǎng)期吸煙或者特殊的工作生活環(huán)境均會(huì)增加晚期肺癌的發(fā)病率，導(dǎo)致晚期肺癌患者的病情進(jìn)展速度加快[4]。研究發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者的無進(jìn)展生存時(shí)間短，采用不同的治療方法進(jìn)行治療后，肺癌患者的總體生存情況仍然未見明顯改善[6-7]。對(duì)于中晚期惡性腫瘤患者，采用放化療等綜合治療的方式能夠使其獲益。多西他賽、紫杉醇、順鉑等化療藥物雖然能夠在短期內(nèi)抑制晚期肺癌患者的病情進(jìn)展，但對(duì)于患者遠(yuǎn)期總體生存情況的改善并無明顯的影響，且患者的治療滿意度較低，療效的改善程度仍然較局限。

免疫治療能夠通過靶向抑制相關(guān)信號(hào)通路上EGFR的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、增殖或者異常分化，從而發(fā)揮輔助性治療的作用。EGFR-TKI的激活能夠通過提高腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的持續(xù)性自我增殖，增加腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)深度，進(jìn)而參與肺癌的發(fā)生、發(fā)展。而EGFRTKI能夠通過針對(duì)性阻斷EGFR，明顯抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)EGFR信號(hào)通路的激活，降低絲裂原激活蛋白激酶的上調(diào)程度，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移[8]。相關(guān)研究還認(rèn)為，EGFR-TKI能夠下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）或者核因子-κB（nuclear factor kappa-lightchain-enhancer of activated B cell，NF-κB）的表達(dá)，避免相關(guān)通路激活導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[9]。目前，臨床上部分研究者認(rèn)為EGFR-TKI能夠提高晚期肺癌的治療效果[10-12]，但對(duì)EGFR-TKI治療后患者體內(nèi)NSE、CA19-9、CYFRA21-1水平的分析不足。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的總緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮其原因可能與本研究納入的樣本量不足或者對(duì)患者的隨訪時(shí)間不足有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，采用EGFR-TKI治療后，晚期肺癌患者的總有效率提高，且患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)[13-15]，然而，本研究未發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)論，希望后續(xù)可以擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究。NSE、CYFRA21-1和CA19-9是肺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，能夠反映肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲情況。本研究中，治療后，兩組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平均低于本組治療前，且觀察組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平下降最明顯，提示EGFR-TKI可有效降低肺癌患者的CYFRA21-1和CA19-9水平，這主要是由于EGFR-TKI能夠降低腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制速度，抑制腫瘤細(xì)胞持續(xù)性增殖導(dǎo)致的表面腫瘤相關(guān)抗原的釋放。但兩組患者治療后的肺功能指標(biāo)無明顯差異，提示EGFRTKI并不能夠進(jìn)一步改善肺癌患者的肺功能，但有研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI可以改善非小細(xì)胞肺癌患者的肺功能[16]，與本研究結(jié)果存在出入，考慮原因可能與不同研究中納入的肺癌患者的臨床特征（如病理類型和臨床分期等）不同有關(guān)。另外，本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示EGFR-TKI靶向治療與傳統(tǒng)治療方案的安全性無明顯差異。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療對(duì)晚期肺癌具有輔助治療的作用，能夠提高晚期肺癌患者的臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，安全性較高。但是，本研究納入的樣本量較少，今后仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以探討EGFR-TKI靶向治療后肺癌患者的遠(yuǎn)期生存情況，為晚期肺癌的臨床診治提供更加可靠的參考依據(jù)。