C肽與動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

郝冬冬 高宇

摘要：糖尿病患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化目前已成為常見病、多發(fā)病，動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，C肽是糖尿病患者的常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)，最新的研究證實C肽為一種炎癥因子并且與多種炎癥因子存在相關(guān)性，其對2型糖尿病患者有促進(jìn)動脈粥樣硬化形成的作用。C肽可以通過促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成從而導(dǎo)致血腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展，本文主要綜述C肽與動脈粥樣硬化的相關(guān)性，旨在為糖尿病并發(fā)癥的治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞：C肽;動脈粥樣硬化;炎癥反應(yīng)

中圖分類號：R543.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.010

文章編號：1006-1959（2019）09-0028-04

Abstract：Atherosclerosis has become a common and frequently-occurring disease in atherosclerosis. Atherosclerosis is an inflammatory disease. C-peptide is a routine monitoring indicator for diabetic patients. The latest research confirms that C-peptide is an inflammatory factor. And it has a correlation with a variety of inflammatory factors， which has a role in promoting the formation of atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. C-peptide can promote the occurrence and development of blood-cerebral vascular disease by promoting the formation of atherosclerosis. This paper mainly reviews the correlation between C-peptide and atherosclerosis， and aims to provide new ideas for the treatment of diabetic complications.

Key words：C-peptide;Atherosclerosis;Inflammatory response

C肽是由胰島素原裂解產(chǎn)生的生物活性分子，最新研究顯示其作用可反映胰島功能的生物分子。C肽在1型糖尿病與2型糖尿病中的作用是不同的[1]。多項研究表明C肽與多種炎癥因子相關(guān)，無論在體內(nèi)研究還是體外研究都證明動脈粥樣硬化與炎癥反應(yīng)有明顯相關(guān)性。本文通過對國內(nèi)外相關(guān)研究分析，總結(jié)C肽與動脈粥樣硬化的相關(guān)性，為糖尿病并發(fā)癥的預(yù)后評估及治療提供新的思路。

1 C肽的分子結(jié)構(gòu)和作用

C肽是由31個氨基酸組成的分子，由胰島素原裂解而來。胰島素原由A鏈和B鏈和連接肽組成，中間的連接肽稱為C肽。胰島素原的裂解發(fā)生在胰島β細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。C肽被儲存在胰島β細(xì)胞的高爾基體分泌顆粒中，并且在血液中葡萄糖刺激時與胰島素等摩爾量釋放到血液中[2，3]。缺乏C肽和胰島素是1型糖尿?。═1DM）的主要特征，另外在2型糖尿?。═2DM）晚期，由于β細(xì)胞的逐漸丟失，C肽和胰島素也是缺乏的。首次報道時C肽被認(rèn)為幾乎沒有任何生物學(xué)活性，但在最近的研究顯示被放射性物質(zhì)標(biāo)記的C肽結(jié)合在細(xì)胞膜上可以激動Na+-K+-ATP酶。C肽的受體目前仍是未知的，但有大量數(shù)據(jù)顯示其具有激活不同信號途徑的生物學(xué)效應(yīng)，例如結(jié)合到SWISS 3T3成纖維細(xì)胞上的百日咳毒素敏感性G蛋白偶連受體上，或激活肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（小鼠）p38蛋白激酶通路。盡管C肽可能有它的細(xì)胞效應(yīng)，但是有研究在早期內(nèi)涵體中發(fā)現(xiàn)C肽可能在細(xì)胞中發(fā)揮著信號中繼站的作用。

目前，C肽的作用仍是一個爭議的話題。在有長期并發(fā)癥的1型糖尿病患者，C肽的作用已被證實是有益處的。在1型糖尿病中C肽替代物可以改善腎小球的超濾過、腎小球肥大以及蛋白尿。另外有學(xué)者指出C肽對于1型糖尿病患者的神經(jīng)及腎臟病變都是有益處的[4]。而在2型糖尿病中，C肽卻是促炎及促動脈粥樣硬化形成作用。有國外研究指出C肽的缺乏可能導(dǎo)致代謝的紊亂和腎臟的功能異常，亦有研究指出C肽對于糖尿病腎病可能有治療作用，因為在C肽的治療下上述的改變能夠得到一定程度的好轉(zhuǎn)[5，6]。

2動脈粥樣硬化與炎性反應(yīng)

動脈粥樣硬化病變是一種發(fā)生在動脈壁的分子及細(xì)胞反應(yīng)的炎癥性疾病[7]。是糖耐量減低、糖尿病、肥胖和血脂異常的重要特征。動脈粥樣硬化斑塊由壞死核、鈣化區(qū)、泡沫組成，由脂肪細(xì)胞、炎癥平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及白細(xì)胞堆積而成。在正常情況下，當(dāng)存在血栓時，內(nèi)皮細(xì)胞與其他類型的細(xì)胞直接相互作用，通過釋放抗血栓因子來防止血栓形成[8]。但如果這種穩(wěn)態(tài)被破壞時，抗血栓因子可能不會被充分釋放，形成血栓的機(jī)會隨之增加。血中LDL可釋放生物活性磷脂，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的白細(xì)胞粘附分子，如血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）或細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）。趨化因子是一種小蛋白質(zhì)，其主要功能是激活特異性百日咳毒素敏感的G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的遷移。單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞遷移至血管壁的內(nèi)膜清道夫受體和Toll樣受體介導(dǎo)分化為泡沫細(xì)胞，共同在粥樣硬化斑塊形成中起核心作用[9]。另有學(xué)者研究活性氧（ROS）的胞內(nèi)形成與糖尿病的血管并發(fā)癥有相關(guān)性，C肽可以抑制胰島β細(xì)胞在應(yīng)激條件下的ROS的形成[10]。

有研究指出[11]，平滑肌細(xì)胞與動脈粥樣硬化形成密切相關(guān)，平滑肌細(xì)胞在血管壁細(xì)胞外基質(zhì)中產(chǎn)生，當(dāng)動脈血管存在粥樣硬化時，它們可以改變所產(chǎn)生的基質(zhì)類型。此外，基質(zhì)類型影響斑塊的脂質(zhì)含量和附著在斑塊上的細(xì)胞增殖指數(shù)。T淋巴細(xì)胞向斑塊內(nèi)釋放干擾素-γ（IFN-γ），可阻斷細(xì)胞膠原合成，降低膠原再生能力。細(xì)胞外基質(zhì)的降解允許平滑肌細(xì)胞通過彈性層板，使斑塊生長?；罨木奘杉?xì)胞分泌蛋白水解酶和基質(zhì)金屬蛋白酶，這會導(dǎo)致斑塊基質(zhì)復(fù)合體的降解和動脈硬化斑塊的不穩(wěn)定，增加斑塊破裂的風(fēng)險，引起急性臨床事件如心肌梗死和卒中。

3 C-肽的體外促炎作用

與非糖尿病患者相比，糖尿病患者患冠心病的風(fēng)險增加，并且心血管死亡的風(fēng)險與患有陳舊性心肌梗死的非糖尿患者一樣高。早期2型糖尿病和胰島素抵抗患者血清C肽水平升高，心血管風(fēng)險增加[12]。此外，對非糖尿病患者的多項研究顯示，C肽水平與心血管疾病的發(fā)病率呈正相關(guān)，比如心絞痛和心肌梗死[13，14]。有學(xué)者報道了糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜下間隙中有C肽的沉積。與此相反，在非糖尿病患者中未發(fā)現(xiàn)C肽的沉積，參與研究有C肽沉積的21例受試者中，有 77%為單核細(xì)胞浸潤，57%為T淋巴細(xì)胞浸潤。Marx N[15]等利用這些結(jié)果提出了C肽可能對炎癥細(xì)胞有趨化作用，并可能在動脈粥樣硬化中起作用的假說。在體外遷移試驗表明，C肽以濃度依賴性的方式誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞的遷移，這些作用與單核細(xì)胞趨化因子MCP-1或T淋巴細(xì)胞趨化因子RANTES的作用相似。C肽刺激不同細(xì)胞類型的細(xì)胞內(nèi)信號通路，例如Na/K ATP-ASE ERK激酶，PI-3激酶和AKT。在T淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞中，C肽通過一種尚未識別的百日咳毒素敏感的G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)其趨化活性。一些研究表明內(nèi)源性胰島素和C肽對內(nèi)皮功能障礙的改善有直接作用，C肽可以對1型糖尿病患者微血管血流增加有影響。此外，C肽通過ERK依賴性的上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因轉(zhuǎn)錄來增加一氧化氮的生成，C肽對人THP-1單核細(xì)胞CD 34清道夫受體的表達(dá)有積極作用。

通過進(jìn)一步研究C肽對平滑肌細(xì)胞的影響中發(fā)現(xiàn)，C肽刺激可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，并呈濃度依賴性。有國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在C肽刺激的血管細(xì)胞中，Ki-67核蛋白和3H-胸苷滲入量顯著增加，這種增殖類似于血小板源性生長因子（PDGF）的誘導(dǎo)過程[10]。此外，C肽刺激誘導(dǎo)蛋白酪氨酸激酶Src和PI-3K磷酸化，導(dǎo)致MAP ERK 1/2的下游激活。已經(jīng)證明，ERK 1/2的活化是細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵步驟。

在其他類型的細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、HEK 293細(xì)胞和軟骨細(xì)胞）中也檢測到了C肽的促分裂作用。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露于C肽時，細(xì)胞數(shù)量顯著增加40%。C肽刺激rRNA合成，提示該C肽對人軟骨肉瘤細(xì)胞HCS-2/8具有增殖作用，并可誘導(dǎo)47 s的表達(dá)。C肽作用72 h后，在相差顯微鏡下進(jìn)行細(xì)胞計數(shù)，用細(xì)胞增殖試劑盒染色進(jìn)行檢測，其證實了C肽對軟骨細(xì)胞有增殖作用[11]。

4 C-肽在體內(nèi)的促炎作用

糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中存在C肽沉積，表明C肽可能在體外誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞趨化和激活細(xì)胞內(nèi)信號通路中發(fā)揮作用。對主動脈弓的免疫組化分析中顯示，C肽沉積在動脈粥樣硬化的早期斑塊中。計算機(jī)輔助定量顯示，與水處理的安慰劑相比，在被溶解肽處理過的小鼠的主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊中C肽的沉積明顯增加，在注射C肽或水后12周后，兩組在體重和血脂（總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）之間無明顯差異。此外，血糖和胰島素水平在各組間也沒有差異。

C肽沉積后，炎癥細(xì)胞（如單核/巨噬細(xì)胞）在主動脈弓內(nèi)增加。C肽與炎癥細(xì)胞在糖尿病患者早期動脈粥樣硬化斑塊中的共定位已被證實。與此形成對比的是，C肽在體內(nèi)具有抗血栓作用。大劑量C肽給藥可延緩正常小鼠和糖尿病小鼠小動脈和靜脈血栓的生長。目前已知糖尿病會加速動脈粥樣硬化病變中的平滑肌細(xì)胞增殖，并且它與胰島素水平相關(guān)[13]。曾有研究發(fā)現(xiàn)C肽在體外對人和大鼠動脈血管平滑肌細(xì)胞起著有絲分裂原的作用。在動物模型中α-actin染色顯示C肽組平滑肌細(xì)胞含量明顯升高，與此同時還發(fā)現(xiàn)C肽治療組存在Ki-67增殖細(xì)胞增多的趨勢。C肽在主動脈弓中的脂類沉積明顯高于安慰劑。C肽處理小鼠腹主動脈和胸主動脈脂質(zhì)沉積與安慰劑小鼠比較無統(tǒng)計學(xué)意義。一種可能的解釋是，在ApoE缺乏的動物中，C肽促炎作用是在高膽固醇飲食的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的，此研究的初步目的是在不區(qū)分代謝效應(yīng)的情況下，檢測C肽在動物模型血管壁中的沉積[14，15]。所以在將來，使用高膽固醇飲食喂養(yǎng)的糖尿病和動脈粥樣硬化小鼠的模型來研究將可能有不同的發(fā)現(xiàn)。此外，對于C肽對斑塊易損性或金屬蛋白酶產(chǎn)生的影響尚不清楚。

研究發(fā)現(xiàn)C肽是一種具有重要生理作用的活性肽激素，它影響糖尿病患者腎、神經(jīng)元和微血管功能。C肽能夠刺激紅細(xì)胞產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），從而誘導(dǎo)內(nèi)皮和血小板中NO的生成。有研究證實人在分娩時，紅細(xì)胞源性ATP增加約45%，內(nèi)皮源性NO也會同時增加[16]。在T2DM患者的紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，C肽能夠緩解胰島素對低氧誘導(dǎo)ATP釋放的抑制作用[17]。因此可以說明C-肽與NO是存在相關(guān)性的，亦有研究表明C肽通過增加Ca2+進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，從而增加1型糖尿病患者的毛細(xì)血管的血流量。C肽在阻止1型糖尿病患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有重要意義。例如，C肽可以增加肢體血流改善神經(jīng)內(nèi)膜血流和軸突腫脹，C肽治療也可以減輕1型糖尿病神經(jīng)病變患者的感覺功能。

C肽可以減少1型糖尿病患者的腎小球高濾過，腎小球肥大，及蛋白尿。C肽在2型糖尿病中的作用以及對細(xì)胞增殖和凋亡的影響目前還存在很大爭議。1型和2型糖尿病的炎癥機(jī)制目前尚不清楚，已發(fā)現(xiàn)血漿IL-6水平與C肽水平及胰島素敏感性相關(guān)，代謝綜合征、糖尿病前期和2型糖尿病促進(jìn)血管疾病發(fā)生和發(fā)展。目前，糖尿病患者動脈粥樣硬化易感性和進(jìn)展的原因尚不清楚，對ApoE缺乏的小鼠早期動脈粥樣硬化病變中C-肽的分析發(fā)現(xiàn)，C肽沉積后，炎性細(xì)胞進(jìn)入血管壁，單核/巨噬細(xì)胞浸潤增加，平滑肌細(xì)胞增殖也隨之增加。這些結(jié)果也符合在體外對SWISS 3T3成纖維細(xì)胞的實驗結(jié)論， C肽可以激活PI-3K，并且PPAR-γ通過C肽調(diào)節(jié)人THP-1單核細(xì)胞CD 36清道夫受體的表達(dá)增加。相反，C肽在炎癥條件下具有抗炎作用和減少細(xì)胞粘附分子表達(dá)在內(nèi)毒素休克小鼠中，C肽治療可提高存活率，其降低血漿中腫瘤壞死因子-α、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的水平平滑肌細(xì)胞及其分泌產(chǎn)物是晚期動脈粥樣硬化病變的主要成分，其可以在體外誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)冠狀動脈介入治療后動脈粥樣硬化病變的發(fā)展和新生內(nèi)膜的形成。

C肽下調(diào)調(diào)節(jié)激酶（ERK 1/2）可抑制動脈損傷后早期平滑肌細(xì)胞增殖和新內(nèi)膜增厚。在糖尿病小鼠模型中，C肽可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及遷移，此外，C肽可以通過刺激細(xì)胞外信號途徑如ERK 1/2和NO的產(chǎn)生而促進(jìn)血管的生成[18]。從ApoE缺陷小鼠獲得的數(shù)據(jù)顯示小鼠主動脈弓中平滑肌細(xì)胞含量顯著增高，隨后，高濃度C肽治療小鼠早期動脈粥樣硬化病變中的脂質(zhì)沉積增加。研究表明，高濃度人C肽（100 nmol）可抑制大鼠平滑肌細(xì)胞的生長，C-肽顯著降低了caspase-3的活性，上調(diào)了抗凋亡因子B-細(xì)胞CLL/淋巴瘤2（bcl-2）的產(chǎn)生[19]。有專家在人的研究中觀察了C肽的抗炎作用，其中C肽被發(fā)現(xiàn)是失血性休克后肺臟炎癥反應(yīng)的抑制劑[20]。相互矛盾的數(shù)據(jù)可能與2型糖尿病和1型糖尿病患者循環(huán)胰島素和C肽水平的不同有關(guān)。研究表明C肽具有抗炎和抗凋亡作用，研究人員對不同類型的細(xì)胞進(jìn)行了模擬高糖和低水平的C肽的1型糖尿病的實驗，表明C肽的替代作用是有益的，其原因是C肽保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受高糖刺激引起的凋亡和炎癥。C肽替代療法可能在預(yù)防和潛在地逆轉(zhuǎn)一些糖尿病慢性并發(fā)癥方面發(fā)揮作用，尤其是因為它有改善血液流動的作用[21]。胰島素抵抗和2型糖尿病患者的情況則完全不同，高水平的C肽可能會產(chǎn)生相反的效果。

一項研究表明[22]，代謝綜合征相關(guān)的2型糖尿病患者基礎(chǔ)C肽水平與內(nèi)膜中層厚度相關(guān)，有學(xué)者在頸動脈超聲中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者C肽濃度與頸動脈內(nèi)中膜厚度呈正相關(guān)[12]，C肽可作為亞臨床動脈粥樣硬化的檢測標(biāo)志物。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，C肽能促進(jìn)軟骨細(xì)胞和HEK-293細(xì)胞的增殖。

5總結(jié)

C肽不僅僅是胰島功能的一個替代指標(biāo)，它也是一種炎癥因子，和體內(nèi)的許多炎癥反應(yīng)多有相關(guān)性，其升高可能會導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的心腦血管意外的發(fā)生，故對于C肽在糖尿病患者的中用不容忽視，另外C肽的治療作用在文獻(xiàn)中提及較少，僅有少部分國外文獻(xiàn)在動物實驗中應(yīng)用大劑量的C肽對于動脈粥樣硬化有延緩其發(fā)展的作用，但臨床上目前未發(fā)現(xiàn)有過類似試驗，故C肽的治療作用有待進(jìn)一步研究。本文僅對于C肽與血管動脈的并發(fā)癥上進(jìn)行綜述，明確C肽與動脈粥樣硬化存在一定的相關(guān)性，希望本文的闡述能夠?qū)εR床醫(yī)師在臨床工作中能夠得到一定的啟發(fā)，對于糖尿病并發(fā)癥的治療提供參考。

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收稿日期：2019-1-31;修回日期：2019-2-22

編輯/錢洪飛

作者簡介：郝冬冬（1991.3-），男，河北衡水人，碩士研究生，醫(yī)師，主要研究方向為糖尿病脂代謝

通訊作者：高宇（1973.3-），女，河北承德人，博士，主任醫(yī)師，主要研究方向為糖尿病脂代謝