胃腸道間質(zhì)瘤患者伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測(cè)及意義

楊龍偉 張軍

摘要：胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是消化道常見的間葉源性腫瘤，多發(fā)生于胃部，其免疫組化CD117及DOG-1常表達(dá)陽性，介導(dǎo)Kit基因突變是導(dǎo)致該病的主要機(jī)制。伊馬替尼是一種酪氨酸酶抑制劑，可以很好的抑制c-Kit的活性，作為復(fù)發(fā)、不可切除或者晚期的GIGT患者一線用藥甲磺酸伊馬替尼，它已被證實(shí)是治療中晚期GIST患者最有效的藥物，可以顯著改善預(yù)后。在常規(guī)的治療過程中，伊馬替尼的血藥濃度在不同的GIST患者中存在很大差異，既有血藥濃度不足導(dǎo)致療效較差，也有血藥濃度過高導(dǎo)致不良反應(yīng)太大，血藥濃度的監(jiān)測(cè)對(duì)于提高患者的依從性及預(yù)后具有重要的意義。同時(shí)我們也可以通過馬替尼血藥濃度的檢測(cè)去探究疾病的原因，然而對(duì)于甲磺酸伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測(cè)主要集中在國外，國內(nèi)相關(guān)研究甚少。本文從伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)、伊馬替尼血藥濃度的現(xiàn)狀及問題、監(jiān)測(cè)的意義等方面進(jìn)行綜述，探討伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測(cè)對(duì)GIST患者的意義。

關(guān)鍵詞：胃腸間質(zhì)瘤;甲磺酸伊馬替尼;藥代動(dòng)力學(xué);血藥濃度

中圖分類號(hào)：R735? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.017

文章編號(hào)：1006-1959（2019）09-0051-03

Abstract：Gastrointestinal stromal tumor （GIST） is a common mesenchymal tumor of the digestive tract， which occurs in the stomach. Its immunohistochemical expression of CD117 and DOG-1 is positive， and the mutation of Kit gene is the main mechanism leading to the disease.Imatinib is a tyrosinase inhibitor that inhibits c-Kit activity as a first-line treatment for relapsed， unresectable or advanced GIGT patients with imatinib mesylate， which has been shown to be The most effective drug for the treatment of patients with advanced GIST can significantly improvethe prognosis. In the conventional treatment process， the blood concentration of imatinib is very different in different GIST patients. The lack of blood concentration leads to poor efficacy， and the excessive blood concentration leads to too much adverse reaction. The monitoring of drug concentration is of great significance for improving patient compliance and prognosis. At the same time， we can also explore the cause of the disease by detecting the blood concentration of Martini. However， the monitoring of the blood concentration of imatinib mesylate is mainly concentrated in foreign countries， and there are few domestic related studies. This article reviews the pharmacokinetics of imatinib， the status and problems of imatinib plasma concentration， and the significance of monitoring， in order to explore the monitoring and significant of imatinib blood concentration in patients with GIST.

Key words：Gastrointestinal stromal tumor;Imatinib mesylate;Pharmacokinetics;Blood concentration

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸系統(tǒng)中最常見的間充質(zhì)腫瘤，在美國每年有超過5000例新診斷病例，不同地區(qū)之間存在其發(fā)病率從低至4.3～6.8個(gè)/百萬到高至19～22個(gè)/百萬，小腸和結(jié)直腸、食道、系膜發(fā)病率較低[1]。目前，手術(shù)治療仍是GIST患者的首選，完全切除的患者生存時(shí)間明顯高于未完全切除患者。伊馬替尼是一種酪氨酸酶抑制劑，可以很好的抑制c-Kit的活性，其作為靶向藥物應(yīng)用于GIST的臨床治療，對(duì)于完全切除的中高危GIST患者以及不可切除、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者晚期的GIST患者，取得了令人矚目的成就[2，3]。在《中國胃腸道間質(zhì)瘤診治共識(shí)》（2017年版）中，血清藥物濃度的測(cè)定對(duì)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和不能切除的GIST患者具有重要的臨床意義[4]。新輔助甲磺酸伊馬替尼的治療也證實(shí)其是有效的，有助于實(shí)現(xiàn)GIST的完全切除。同樣，有研究表明新輔助甲磺酸伊馬替尼可降低疾病復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，伊馬替尼血漿濃度對(duì)GIST患者具有較大的臨床影響[5]。本文從伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)、伊馬替尼血藥濃度的現(xiàn)狀及問題、監(jiān)測(cè)的意義等方面進(jìn)行綜述，探討伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測(cè)對(duì)GIST患者的意義。

1伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)

1.1伊馬替尼的代謝? 有研究報(bào)道[6]，對(duì)GIST患者和對(duì)照組進(jìn)行藥代動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)，無論口服伊馬替尼的劑量如何，都能在胃腸道很快且完全的吸收，給藥后2～4 h內(nèi)可達(dá)到最大血漿濃度。大多數(shù)情況下，伊馬替尼與血漿蛋白（主要蛋白質(zhì)為白蛋白和α-1-酸糖蛋白）結(jié)合運(yùn)輸，并在肝臟進(jìn)行代謝，由細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（CYP）完成，半衰期為16～18 h，其中所涉及主要的同工酶和循環(huán)代謝產(chǎn)物分別為CYP3A4和N-去甲基代謝產(chǎn)物CGP74588。

1.2影響伊馬替尼代謝的協(xié)變量? 卡馬西平抗癲癇藥、酮康唑抗真菌藥、利福平抗結(jié)核藥、華法林抗凝藥等多種藥物可加速伊馬替尼的代謝[7];此外，白細(xì)胞數(shù)、體重、粒細(xì)胞數(shù)、AGP、白蛋白以及血紅蛋白水平也是伊馬替尼清除率的一個(gè)重要協(xié)變[6]。有一些變量可隨著疾病的改善而發(fā)生改變或者正常化，從而對(duì)藥物暴露和清除產(chǎn)生影響。伊馬替尼清除率會(huì)隨著時(shí)間的推移而呈現(xiàn)增加的情況，在B2222的藥代動(dòng)力學(xué)亞組研究中，血漿白蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)是馬替尼清除率和分布容量的兩個(gè)顯著藥代動(dòng)力學(xué)協(xié)變量，而年齡、體重、性別等影響較小，與伊馬替尼的血藥濃度無明顯相關(guān)性[8]。

2血藥濃度的現(xiàn)狀及問題

2.1伊馬替尼濃度推薦值的由來? 在伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)與治療應(yīng)答關(guān)系的研究中，藥物濃度-時(shí)間曲線面積（AUC）可以直接測(cè)量或者作為結(jié)合AGP的總藥物濃度的校正，因此較高的AUC可作為GIST患者治療反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)因子。伊馬替尼AUC、峰值（Cmax）和谷值（Cmin）相互聯(lián)系，其中治療反應(yīng)相關(guān)性是基于伊馬替尼Cmin水平，與伊馬替尼Cmax比較，Cmin隨時(shí)間的變化較小，且伊馬替尼Cmin值比AUC更容易監(jiān)測(cè)。Demetri GD等[9]研究中，按處于穩(wěn)定狀態(tài)（第29天）的伊馬替尼Cmin水平（分成四分位數(shù)）來劃分患者，其結(jié)果顯示，伊馬替尼的Cmin值高于最低四分位數(shù)閾值1100 ng/mL的患者，具有較高的客觀反應(yīng)率，疾病得到有效的控制，臨床獲益增加。這說明GIST患者的血漿伊馬替尼濃度如果低于1100ng/ml，臨床療效降低，疾病很快進(jìn)展，增加劑量可能提高伊馬替尼的血藥濃度，改善療效。

2.2伊馬替尼血漿閾值的爭(zhēng)議? 有研究表明，口服給藥后伊馬替尼的生物利用度>90%[10]。支持性措施或劑量的修改可以減輕GIST不利影響并有助于維持合規(guī)性。據(jù)報(bào)道，第29天伊馬替尼血漿Cmin低于1100 ng/ml的患者腫瘤進(jìn)展時(shí)間明顯縮短，臨床獲益率低于低谷水平[4]。在治療前3個(gè)月內(nèi)，Cmin下降了約30%，并且曲線逐漸變平也是從這個(gè)時(shí)間點(diǎn)開始，表明藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步穩(wěn)定，其主要是伊馬替尼在第29天暴露的預(yù)測(cè)值減少約17%[11]。2006年的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，GIST患者伊馬替尼的血藥濃度在3個(gè)月后的穩(wěn)定期能夠達(dá)到760 ng/ml能夠使患者獲益，而無需達(dá)到1100 ng/ml[12]。

2.3伊馬替尼血藥濃度面臨的問題? 有研究表明[7]，伊馬替尼的血藥濃度會(huì)在一定程度上受抗糖尿病藥物中的調(diào)脂類和降糖類以及抗凝藥等藥物的影響，如消化與代謝中的PPI和H2受體抑制劑，在此類情況下，就需要對(duì)伊馬替尼血藥濃度進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)，其監(jiān)測(cè)結(jié)果將反映在臨床用藥中，對(duì)提高患者依從性起著至關(guān)重要的作用。目前，血藥濃度的監(jiān)測(cè)指導(dǎo)患者的藥物治療在臨床上還沒有得到廣泛的運(yùn)用，用于血液水平測(cè)試（BLT）的最佳分析方法是液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS），此方法通常作為首選方法，但考慮到成本較昂貴，一般使用較少[13]。高效液相色譜-紫外線技術(shù)的廣泛應(yīng)用，為伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測(cè)提供了條件。

有關(guān)伊馬替尼血藥濃度的研究多數(shù)來源于國外，而我國開展血藥濃度的監(jiān)測(cè)較晚，故臨床數(shù)據(jù)較少。國外研究的數(shù)據(jù)和成果是否適用于我國還需要進(jìn)一步研究。同時(shí)，伊馬替尼血藥濃度研究的重點(diǎn)是開發(fā)伊馬替尼血藥濃度的數(shù)據(jù)庫，對(duì)GIST患者和規(guī)范的監(jiān)測(cè)方法進(jìn)行充分的跟蹤，以便找到各種適應(yīng)證的治療血漿閾值。

對(duì)于不可切除、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期GIST患者，伊馬替尼的血藥濃度仍然需要進(jìn)一步研究及探索。伊馬替尼作為一線的術(shù)前治療藥物，已得到越來越多的學(xué)者認(rèn)可，術(shù)前治療時(shí)，推薦進(jìn)行基因檢測(cè)并根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果確定伊馬替尼的初始劑量。對(duì)于腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)綜合評(píng)估病情，對(duì)于可以手術(shù)的患者，及時(shí)停用藥物，及早進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。對(duì)于不能手術(shù)的患者，可以按照復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者采用二線治療。在《中國胃腸道間質(zhì)瘤診治共識(shí)（2017年版）》中也提出如何在顯微鏡下對(duì)術(shù)前治療的標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)療效的判斷，伊馬替尼的血漿濃度與組織學(xué)療效是否存在相關(guān)性？伊馬替尼濃度與術(shù)前治療有何相關(guān)性？術(shù)前血藥濃度高的患者是否術(shù)后預(yù)后更好？這些都是需要積極探索的問題[4]。

3伊馬替尼血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義

3.1依從性的影響? 對(duì)于GIST患者來說，良好的依從性對(duì)病情的控制有著積極的意義，GIST患者的復(fù)發(fā)時(shí)間間隔較短與停用伊馬替尼有關(guān)。且在伊馬替尼輔助治療失敗后，再次引入伊馬替尼對(duì)GIST患者治療仍然有效，同樣可以控制疾病進(jìn)展的時(shí)間[14]。有研究證實(shí)[15]，伊馬替尼對(duì)疾病進(jìn)展具有很好的控制作用，而且針對(duì)術(shù)前輔助治療的GIST患者來說，良好的依從性同樣可以控制腫瘤的進(jìn)展，為后期手術(shù)創(chuàng)造條件。從某種程度上來說，依從性可以與開發(fā)一種治療胃腸道間質(zhì)瘤的新藥有著同等重要的作用。由此可見，較好的依從性對(duì)GIST患者的疾病控制具有重要意義。

3.2血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義? 伊馬替尼被用作晚期復(fù)發(fā)和不可切除轉(zhuǎn)移患者的一線藥物，仍是中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后的一線輔助藥物[4]。相同的危險(xiǎn)程度GIST患者，在服用伊馬替尼相同劑量的情況下，療效往往不盡相同，而且毒副反應(yīng)也相差較大，其主要原因是不同GIST患者伊馬替尼的血藥濃度不同。同時(shí)，伊馬替尼的血藥濃度受多種因素影響，包括個(gè)人的身體狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況、肝腎功能等，因此不同的GIST患者在服用伊馬替尼相同劑量的情況下，有的患者因血藥濃度過高導(dǎo)致副反應(yīng)太大，有的患者因血藥濃度過低而導(dǎo)致療效不佳，因此在保證最大療效的同時(shí)，減少毒副反應(yīng)帶來的影響變得非常重要。在《中國胃腸道間質(zhì)瘤診治共識(shí)（2017年版）》 指出，治療GIST初始劑量為400 mg/d，但是針對(duì)國外GIST患者得出的數(shù)據(jù)，鑒于中國人與國外人的差異性，這一結(jié)果是否適合中國人還有待研究;且一部分GIST患者在服用伊馬替尼的劑量低于400 mg/d的情況下，血藥濃度仍大于1100 ng/ml，副作用較小。相關(guān)研究指出[16]，伊馬替尼400 mg治療晚期GIST患者，可以通過監(jiān)測(cè)血液中藥物的濃度來了解疾病進(jìn)展的原因，比如依從性下降、不規(guī)律的服藥等;對(duì)于有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的患者，通過血濃度監(jiān)測(cè)了解不良反應(yīng)與血藥濃度是否有密切關(guān)系，在保證有效血藥濃度的前提下，適當(dāng)減量治療疾病，使患者的生活質(zhì)量得到進(jìn)一步提高。因此，對(duì)伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測(cè)越來越受到重視。

綜上所述，伊馬替尼的治療效果與接受伊馬替尼治療的GIST患者的血清藥物濃度水平緊密相關(guān)，不同GIST危險(xiǎn)度的患者可能需要不同的血清藥物濃度，通過對(duì)伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測(cè)可以提高GIST患者的依從性，從而改善患者的預(yù)后，對(duì)GIST患者的治療具有積極作用。對(duì)于GIST患者來說，找到最大療效而最小毒副反應(yīng)的血藥濃度只是時(shí)間問題。因此，伊馬替尼血藥濃度在指導(dǎo)GIST患者的治療和預(yù)后中發(fā)揮著越來越重要的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gopie P，Mei L，F(xiàn)aber AC，et al.Classification of gastrointestinal stromal tumor syndromes[J].Endocr Relat Cancer，2018，25（2）：R49-R58.

[2]楊弘鑫，張波，沈朝勇，等.伊馬替尼治療晚期及高危胃腸道間質(zhì)瘤的臨床療效與安全性分析[J].中國普通外科雜志，2017，26（4）：437-442.

[3]Turjap M，Jutrica J， Demlová R.Potential clinical benefit of therapeutic drug monitoring of imatinib in oncology[J].Klin Onkol，2015，28（2）：105-111.

[4]Li J，Ye Y，Wang J，et al.Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor[J].Chin J Cancer Res，2017，29（4）：281-293.

[5]曹志宇，何建苗，楊波，等.伊馬替尼新輔助治療聯(lián)合手術(shù)對(duì)中晚期胃腸道間質(zhì)瘤的療效觀察（附92例報(bào)告）[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2015，40（5）：408-410.

[6]徐澤寬，徐皓.甲磺酸伊馬替尼血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)指導(dǎo)胃腸間質(zhì)瘤治療及評(píng)估預(yù)后臨床意義[J].中國實(shí)用外科雜志，2015，35（4）：387-390.

[7]湯遠(yuǎn)亮，吳東升，徐永祥，等.住院患者伏立康唑與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用的穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2018，18（4）：454-457，460.

[8]張鵬，韓勇，周紅，等.中國胃腸間質(zhì)瘤患者服用伊馬替尼穩(wěn)態(tài)谷濃度的初步分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（20）：1787-1790.

[9]Demetri GD，Wang Y，Wehrle E，et al.Imatinib Plasma Levels Are Correlated With Clinical Benefit in Patients With Unresectable/Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors[J].Journal of Clinical Oncology，2009，27（19）：3141-3147.

[10]劉靜，趙文操，徐為人，等.甲磺酸伊馬替尼片在中國健康男性受試者的生物等效性研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（7）：605-608.

[11]Eechoute K，F(xiàn)ransson MN，Reyners AK，et al.A long-term prospective population pharmacokinetic study on imatinib plasma concentrations in GIST patients[J].Clinical Cancer Research，2012，18（20）：5780-5787.

[12]Bouchet S，Poulette S，Titier K，et al.Relationship between imatinib trough concentration and outcomes in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumours in a real-life setting[J].Eur J Cancer，2016（57）：31-38.

[13]羅興獻(xiàn)，黃琳，李泰峰，等.高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定伊馬替尼及主要代謝物去甲基伊馬替尼的血藥濃度[J].中國新藥雜志，2018，27（10）：1159-1164.

[14]Dong Z，Gao J，Gong J，et al.Efficacy observation on imatinib reintroduction in gastrointestinal stromal tumor with high recurrence risk after imatinib adjuvant therapy failure[J].Chinese Journal of Gastrointestinal Surgery，2016，19（11）：1286-1289.

[15]Zhao R，Wang Y，Huang Y，et al.Adjuvant imatinib for patients with high-risk gastrointestinal stromal tumors： a retrospective cohort study[J].Scientific Reports，2017，7（1）：16834.

[16]尹源，向瑾，沈朝勇，等.胃腸間質(zhì)瘤患者伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測(cè)及意義[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2017，24（2）：158-162.

收稿日期：2019-2-13;修回日期：2019-2-23

編輯/杜帆

作者簡(jiǎn)介：楊龍偉（1988.11-），男，重慶人，碩士，住院醫(yī)師，主要從事胃腸間質(zhì)瘤方向的研究

通訊簡(jiǎn)介：張軍（1965.6-），男，重慶人，碩士，主任醫(yī)師，主要從事胃腸間質(zhì)瘤方向的研究