三維超聲評價沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭療效的研究

陳軍紅 李東野 徐通達 王曉瑛 宣皓晨 王超凡

心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的終末階段，是導(dǎo)致心血管疾病死亡的主要原因，其發(fā)病與神經(jīng)體液激素系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)密切相關(guān)[1]。沙庫巴曲纈沙坦（Sacubitril/Valsartan，LCZ696）是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲按照1:1比列研制的復(fù)合制劑，主要用于慢性心力衰竭臨床治療，尤其適用于合并高血壓的心力衰竭患者[2]。前期研究主要針對射血分數(shù)減低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，對于射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者，目前則主要是對癥治療和經(jīng)驗治療。PARADIGM試驗為治療HFrEF患者提供了新的依據(jù)，顯示LCZ696較依那普利單藥治療心力衰竭有較好的有效性和安全性[3]。左心室心肌的同步運動對維持正常心臟的整體舒張與收縮有重要意義，左心室心肌收縮不同步是導(dǎo)致收縮功能減低的重要因素[4]。本實驗擬通過 實時三維超聲（real-time three-dimensional echocardiography，RT-3DE）技術(shù)與多普勒技術(shù)研究HFrEF患者服用LCZ6966后左心室協(xié)調(diào)性變化，為探討LCZ696在改善心臟重塑、改善心功能方面提供臨床依據(jù)。

資料與方法

1.研究對象 2017年10月至2018年1月，征集既往和期間在我院住院治療的慢性心力衰竭患者25例，其中男性15例，女性10例，年齡35～65歲，平均（53.8±8.5）歲。紐約心臟協(xié)會（NAHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，射血分數(shù)≤40%，NT-proBNP≥400 ng/L。以上患者均簽署知情同意書，經(jīng)本院倫理道德委員會同意。術(shù)前無禁忌癥患者常規(guī)使用β受體阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及螺內(nèi)酯治療，部分患者加用托拉塞米，患者一般情況及資料見表1。應(yīng)用LCZ696之前停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑至少36 h，排除標準：心律失常、瓣膜病、肥厚型心肌病，癥狀性低血壓和或收縮壓≤85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），eGRF＜30 mL·min-1·1.73m-2），血鉀＞5.2 mmol/L，曾服用ACEI/ARB出現(xiàn)血管性水腫病史者。超聲透聲窗較差及錄制期間非竇性心律者均未包含在本研究之內(nèi)。

表1 25例患者一般資料及用藥情況[，n（%）]

表1 25例患者一般資料及用藥情況[，n（%）]

項目 數(shù)值男性 15（60.0）年齡/歲 53.8±8.5既往病史高血壓冠心病糖尿病NYHA III NYHA IV Scr/（μmol/L）血鉀/（mmol/L）用藥情況β-受體阻斷劑利尿劑ACEI/ARB 13（52.0）16（64.0）9（36.0）15（60.0）10（40.0）106±21 3.91±0.72 20（80.0）19（76.0）22（88.0）

2.儀器和方法 Philips iE33彩色多普勒超聲儀。RT-3DE分析：X3-1矩陣探頭，頻率1～3 MHz，取心尖四腔觀切面至滿意心內(nèi)膜圖像，啟動心電觸發(fā)全容積三維模式，存儲于介質(zhì)，QLab7.0 3D Advance脫機分析，調(diào)節(jié)冠狀面和矢狀面通過左心室正中，橫切面通過二尖瓣環(huán)連線，根據(jù)心電圖確定左心室舒張末期及收縮末期幀，在上述兩個切面定義5個點于二尖瓣環(huán)和心尖部，自動勾勒心內(nèi)膜邊界，計算后得到三維左心室舒張末容積（left ventricle end-diastolic volume，LVEDV-3D）、左心室收縮末容積（left ventricle end-systolic volume，LVESV-3D）及左心室整體射血分數(shù)（global eject fraction，GLVEF-3D），同時生成左心室17節(jié)段時間-容積變化曲線，見圖1。啟動序列分析我們可以得到左心室特定節(jié)段達到最小收縮容積時間（minimal systolic volume，Tmsv）的標準偏差（stand deviation，SD）及最大差值（the maximal difference，Tmsv-Dif），上述指標以心動周期標準化后百分比，作為左心室收縮同步化運動指標，分別為Tmsv 16-SD%、Tmsv 12-SD%、Tmsv 6-SD%、Tmsv 16-Dif%、Tmsv 12-Dif%、Tmsv6-Dif%。

二維超聲心動圖：S5-1矩陣探頭，探頭頻率為2.0～3.5 MHz，采集受試者心尖四腔切面測量左心房最大容積（LAVmax）、左心房最大容積指數(shù)（LAVImax）=LAVmax/BSA（ml/m2），各指標均采用美國超聲心動圖協(xié)會推薦的方法進行檢測。血流多普勒超聲測量二尖瓣口舒張早期血流E峰速度，組織多普勒測量二尖瓣環(huán)側(cè)舒張早期組織運動速度e’，取E/e‘比值作為評價左心室充盈壓指標。

LCZ696（諾欣妥，諾華公司生產(chǎn)，國藥準字J20171054，100 mg），所有患者均采用劑量滴定策略（TITRATION），起始劑量50 mg，2次/d，每2～4周倍增劑量，最終劑量定位100 mg，2次/d。采用ELISA法測定血漿NT-proBNP濃度。

3.統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.25例患者服用LCZ696滴定治療6個月，期間未出現(xiàn)血壓明顯降低需要停藥者，2個月時所有患者均達到本次實驗?zāi)繕藙┝?00 mg，2次/d。

2.服藥基線初始及服藥6個月時行心臟三維及二維超聲檢查。與基線水平未服用LCZ696相比，服用LCZ696治療6個月后上述患者的Tmsv 16-SD%、Tmsv 12-SD%、Tmsv 6-SD%、Tmsv 16-Dif%、Tmsv 12-Dif%、Tmsv6-Dif%明顯縮短，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 服用LCZ696初始及6個月后左心室收縮同步化指標比較（，%）

表2 服用LCZ696初始及6個月后左心室收縮同步化指標比較（，%）

項目 基線 服藥6個月 t值 P值Tmsv 16-SD 5.57±1.16 4.18±0.75 5.031 P＜0.05 Tmsv 16-Dif 6.01±1.89 4.66±1.74 2.627 P＜0.05 Tmsv 12-SD 5.61±1.88 4.21±1.79 2.697 P＜0.05 Tmsv12-Dif 6.47±2.23 5.09±2.11 2.248 P＜0.05 Tmsv6-SD 5.72±1.65 4.43±1.76 2.674 P＜0.05 Tmsv6-Dif 6.18±2.30 4.15±2.43 3.034 P＜0.05

3.6個月的LVEDV-3D、GLVEF-3D、LAVImax、E/e’較基線水平減小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。6個月復(fù)查心力衰竭標志物NT-proBNP濃度，較服藥時基線水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 服用LCZ696初始及6個月后心功能等參數(shù)變化 情況（）

表3 服用LCZ696初始及6個月后心功能等參數(shù)變化 情況（）

項目 基線 服藥6個月 t值 P值NT-proBNP 7370±2738 5170±2240 3.109 P＜0.05 LVEDV-3D 163.24±26.24 142.04±24.30 2.964 P＜0.05 LVGEF-3D 36.24±4.0 44.06±3.7 7.176 P＜0.05 LAVImax 29.5±8.1 20.8±9.7 3.442 P＜0.05 E/A 0.82±0.35 0.87±0.46 0.433 0.67 E/e’ 8.61±2.45 6.42±2.61 3.059 P＜0.05

4.6個月LVEF及左心室17節(jié)段時間-容積曲線較前明顯改善，見圖1。

討論

LCZ696作為第一個研制成功的作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不同靶點的雙重抑制劑，通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及內(nèi)源性活性肽降解的雙重抑制，從而起到擴張血管、降低血壓、抑制水鈉潴留、抑制心肌肥厚和纖維化作用[5]。LCZ696在2016年5月獲得美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）、歐洲心臟病學(xué)會（ESC）聯(lián)合發(fā)布心力衰竭指南Ⅰ類推薦，為心力衰竭的藥物治療掀開了新的篇章。國外大型研究PARAMOUT、PARADIGM、TITRATION等大型試驗均反映了LCZ696較依那普利及纈沙坦在治療慢性心力衰竭方面的優(yōu)勢[3，6-7]。Packer M等研究發(fā)現(xiàn)在延緩存活心力衰竭患者臨床進展方面LCZ696較依那普利有顯著優(yōu)勢，可顯著降低心血管死亡風險或心力衰竭住院率，可顯著改善心力衰竭患者的發(fā)病率和致死率[8-9]。

利鈉肽家族中的BNP和NT-proBNP在診斷和管理心力衰竭患者應(yīng)用中都有十分重要的價值，與心力衰竭的預(yù)后及死亡直接相關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)LCZ696中的腦啡肽酶抑制劑能夠?qū)е翨NP水平上升。與常規(guī)的思維不同，BNP的升高并不意味著患者病情惡化，而是藥物的作用機理造成的。但是，由于LCZ696并不降解NT-proBNP，因此，不會影響循環(huán)中NT-proBNP的濃度。且NT-proBNP比BNP更加穩(wěn)定，干擾因素少，能準確反映新合成而不是儲存的BNP水平。事實上，PARADIGM-HF研究中發(fā)現(xiàn)，LCZ696治療的患者NT-proBNP的水平較常規(guī)治療患者更低，可能意味著患者狀態(tài)更好，心室肌牽拉損傷的程度更低[3]。本研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者服用LCZ696 6個月后心力衰竭程度分級明顯改善，NT-proBNP明顯減低，說明NT-proBNP可直接反映心力衰竭患者的嚴重程度變化。

室壁的協(xié)調(diào)性是反映心臟正常運動的重要指標，不同原因所致的頑固性心力衰竭可導(dǎo)致心臟運動的不協(xié)調(diào)。RT-3DE是近年來超聲領(lǐng)域發(fā)展起來的一項新技術(shù)，可在不依賴左心室?guī)缀螛?gòu)型假設(shè)的條件下獲取左心室心肌各節(jié)段的時間-容積曲線，可以僅在一個心動周期的超聲圖像基礎(chǔ)上計算出射血分數(shù)，對于評價左心室協(xié)調(diào)性和收縮功能提供了新的手段[11]。研究證實，RT3DE較二維超聲能全面實時地觀察和測量動態(tài)心室的整體及局部容積大小、運動及功能狀態(tài)，測量左心室射血分數(shù)的可靠性和重復(fù)性高，其結(jié)果和核磁共振方法高度一致[12]。本研究發(fā)現(xiàn)LCZ696治療6個月后，左心室協(xié)調(diào)性明顯改善，機制可能與LCZ696改善左心室重構(gòu)和纖維化作用有關(guān)。Kompa等[13]通過SD大鼠急性心肌梗死模型證實LCZ696組較依那普利組明顯減少心梗后左心室充盈壓，降低肥厚標志物ANP和β-MHC基因表達，通過降低膠原蛋白Ⅰ從而減少纖維化指標金屬蛋白酶（TIMP2）的表達，同時其成分中的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦也能夠通過抑制RAAS系統(tǒng)發(fā)揮抗心室重塑作用[14]，故LCZ696可能通過多種途徑改善左心室重構(gòu)。

圖1 服用LCZ696初始及6個月實時三維超聲比較 A：用藥初始：LVGEF 28.0%，左心室17節(jié)段時間-容積曲線紊亂；B：用藥6個月：LVGEF 34.8%，左心室17節(jié)段時間-容積曲線趨于一致

臨床上我們不能單純依靠跨二尖瓣血流頻譜E/A比值來評價左心室舒張功能，也不能簡單依靠射血分數(shù)來評估收縮功能，結(jié)合血流與組織多普勒的左心室跨二尖瓣血流E峰與二尖瓣環(huán)組織速度e’比值可較準確反映左心室充盈壓，較導(dǎo)管侵入性檢查方便可行，左心室充盈壓的大小直接反映了心力衰竭患者的心力衰竭程度和左心室舒張功能的變化，與NT-proBNP的高低直接相關(guān)。本實驗發(fā)現(xiàn)LCZ696可顯著改善HFrEF患者左心室充盈壓，同時縮小左心房容積，改善左心房功能。左心房有效做功對維持正常左心室功能具有重要作用，左心房舒張早期的存儲器功能和舒張晚期的輔助泵功能對左心室充盈和維持正常心排出量具有重要作用。其中左心房最大容積（LAVmax）及容積指數(shù)（LAVImax）較左心房前后徑更能反映了左心房的存儲功能，對心力衰竭患者病程進展具有重要作用[15]。本研究發(fā)現(xiàn)服用LCZ696后左心房容積及LAVImax可明顯減小，說明LCZ696除可改善左心室構(gòu)型，縮小左心室舒張末容積外，對于左心房的構(gòu)型改變亦起到有益的作用，這與PARAMOUT研究結(jié)果一致。

PARADIGM試驗顯示LCZ696組較依那普利組發(fā)生低血壓機率增加。早期研究表明，LCZ696在高血壓合并心力衰竭患者較血壓正?；颊哂歇毺氐慕祲鹤饔茫c單用纈沙坦治療，血壓降低更為明顯，主要原因與其兩種成份的協(xié)同降壓作用有關(guān)[16-17]。本實驗中采用滴定法逐漸增加劑量直至100mgBid，未達到200mgBid靶劑量，主要考慮其降壓作用明顯，靶劑量在亞洲患者大部分血壓不能耐受。本研究中發(fā)現(xiàn)僅少數(shù)患者服藥初期出現(xiàn)短暫血壓降低，經(jīng)過逐漸滴定療法，血壓逐漸趨于穩(wěn)定，未出現(xiàn)明顯血流動力學(xué)障礙。

本實驗的局限性：無論是二維或三維超聲，均要求有較好的聲窗和較高的幀頻，對于透聲窗差的患者，未納入本研究，導(dǎo)致本研究實驗例數(shù)偏少。另外本研究僅局限于HFrEF患者，未對HFpEF患者進行研究，雖然PARAMOUT實驗證實LCZ696可降低此類患者心房擴張程度，提高NYHA分級，從而帶來有肯定的益處，但目前尚未完全推廣至我國臨床。新近的PARAGON-HF試驗就LCZ696與纈沙坦在HFpEF患者應(yīng)用中的安全性和有效性正在進行評價[18]。我中心目前對HFpEF患者的治療僅局限于對癥治療和經(jīng)驗治療，下一步我們將擬對應(yīng)用LCZ696治療HFpEF患者的療效進行進一步評價。