工業(yè)結(jié)晶技術(shù)在維生素生產(chǎn)中的應(yīng)用

劉曉雨，陳召，趙曉昱，王彥飛

(天津科技大學(xué) 化工與材料學(xué)院 天津市海洋資源與化學(xué)重點實驗室，天津 300457)

維生素在體內(nèi)發(fā)揮著重要作用[1]，主要從飲食或口服維生素藥物中得到，其中維生素A、維生素C和維生素E占有的市場份額較大，且這三種維生素藥品的原料藥均為晶體形態(tài)，因此晶體的結(jié)晶形態(tài)決定了產(chǎn)品質(zhì)量的好壞。結(jié)晶作為一種環(huán)境友好的單元操作，它的實質(zhì)是通過改變?nèi)苜|(zhì)分子組裝的形式達到改善晶體性能的目的[2]，實現(xiàn)這個目標的方法和設(shè)備配置取決于化學(xué)品的性質(zhì)、產(chǎn)品規(guī)格和生產(chǎn)規(guī)模。對藥物晶體產(chǎn)品的設(shè)計一般從下面幾方面考慮：多晶型的控制、粒度和粒度控制、結(jié)晶操作方式的選擇等，本文主要從這幾方面概述維生素生產(chǎn)中工業(yè)結(jié)晶技術(shù)的應(yīng)用。

1 維生素生產(chǎn)中的多晶型現(xiàn)象

多晶型是具有相同的化學(xué)組成，而晶體內(nèi)部具有不同的分子排列或不同的分子構(gòu)象的晶體，這種現(xiàn)象在固體晶體中是普遍存在的[3]。不同的固體晶型表現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)，如：溶解度、熔點、顏色、形狀、密度、硬度、光學(xué)性質(zhì)等，導(dǎo)致其穩(wěn)定性和和生物利用度有所不同[4-5]，這些性質(zhì)影響藥物的藥效以及后期的加工、制劑、儲存過程等。因此在晶體設(shè)計中可以通過控制晶體的晶型來達到控制產(chǎn)品品質(zhì)的目的。

國內(nèi)外的大型企業(yè)以及藥物研發(fā)單位對藥物多晶型的研究非常關(guān)注，一方面可以對藥物進行更加全面的了解，并且為新藥的研發(fā)提供數(shù)據(jù)支撐，另一方面對多晶型藥物的研究可以找到市面藥物的替代品，制備仿生藥，打破市場壟斷[6]。

表1列出部分對維生素多晶型研究的文獻。

表1 已報道的關(guān)于維生素多晶型研究的部分文獻

因多晶型藥物的理化性質(zhì)和生物利用度的不同可能會對藥物的穩(wěn)定性和生產(chǎn)過程產(chǎn)生很大的影響[13]。例如專利[14]發(fā)現(xiàn)維生素B2有無水Ⅰ型、無水物Ⅱ型、無水物Ⅲ型、一水合物和四水合物6種晶型，熊婧等[9]深入研究了一水合物和無水Ⅰ型兩種晶型，發(fā)現(xiàn)在濕空氣中一水合物沒有無水Ⅰ型穩(wěn)定，會吸收濕空氣，一水合物在吸收水分之后晶體結(jié)構(gòu)并未發(fā)生改變，但結(jié)晶度有所下降，并且在加熱的過程中一水合物轉(zhuǎn)化成更加穩(wěn)定的晶型。

Rane[11]等發(fā)現(xiàn)維生素K3有1a和1b兩種晶型，其分別是在溫度為300 K和277 K的乙醇中結(jié)晶得到的，解析了晶體的分子結(jié)構(gòu)并進行了抗癌效果的研究。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，從圖1可以看出，兩種晶型的晶習(xí)分別是針狀和塊狀的，針狀的晶體產(chǎn)品易聚結(jié)，導(dǎo)致產(chǎn)品的粒度分布不均勻，產(chǎn)品的流動性較差，從藥品生產(chǎn)以及后期制劑的制備和儲存的角度考慮，晶型1b是較好的可利用晶型。在對酶活性的抑制實驗中發(fā)現(xiàn)，晶型1b對酶的活性具有較好的抑制作用。在以后對維生素K3抗癌特性的深入研究，經(jīng)過臨床試驗，有望成為較好的抗癌藥物。經(jīng)過實驗分析，可發(fā)現(xiàn)1b晶型是更有發(fā)展前景的優(yōu)勢晶型。

圖1 晶體的顯微照片

2 維生素晶體的粒度控制及制劑

產(chǎn)品粒度以及粒度分布是衡量產(chǎn)品質(zhì)量好壞的重要指標，影響結(jié)晶操作方式的選擇，影響產(chǎn)品的溶解性、流動性等，并且受到溶劑間的相互作用、成核速率和生長速率的影響[15]。恒旭紅和董云軍等[16-17]通過重結(jié)晶優(yōu)化實驗制備維生素，考察了結(jié)晶溫度、溶劑配比和攪拌速率等因素對晶體粒度的影響，得到平均粒徑在200 μm以上的晶體，解決了產(chǎn)品的粒度分布不均、形狀不規(guī)則的問題。

在藥品加工生產(chǎn)過程中，制劑是實現(xiàn)藥品功能商業(yè)化的最后一步。不論是單一的制劑還是復(fù)合制劑，常見的制劑類型除了片劑以外，還有顆粒狀、膠囊狀、軟膠囊、粉末狀、油滴劑(魚肝油精)以及口服液劑型等[18-19]，不同的藥物劑型對于藥物有效成分的吸收和藥效的發(fā)揮具有很大的影響，因此選擇合適的制劑劑型對于更好的發(fā)揮藥物療效至關(guān)重要[20-21]。目前B族維生素以口服劑型為主，通常情況下口服液在人體的吸收速率比片劑、膠囊劑、軟膠囊的快，維生素A、維生素E也可制成口服類的劑型，但是由于片劑具有口服方便、經(jīng)濟實惠等特點是人們選擇片劑的理由。

3 維生素生產(chǎn)中的結(jié)晶工藝

目前，維生素的分離方式有很多種，主要有層析法、超濾法、離子交換樹脂法、分子蒸餾法、雙向萃取和結(jié)晶法等[22-25]，其中結(jié)晶法可以控制維生素晶體的純度、晶型和晶習(xí)等[2]。結(jié)晶法制備維生素主要有間歇結(jié)晶和連續(xù)結(jié)晶兩種操作方式。

間歇結(jié)晶一般常用的操作方式主要有冷卻結(jié)晶、溶析結(jié)晶和蒸發(fā)結(jié)晶法。曹曉偉等[26]以乙醇作為溶析劑，通過溶析結(jié)晶的方式提純維生素C，產(chǎn)品的收率達到75%以上。Eggers等[27]研究了維生素C冷卻結(jié)晶過程中的粒度及晶習(xí)，并制備得到粒度均勻、方塊狀的晶體。在實際生產(chǎn)過程中，為了節(jié)省成本、時間等，需要采用耦合的方式結(jié)晶，如冷卻-溶析結(jié)晶[28]、蒸發(fā)-溶析結(jié)晶[29]等，或耦合新的結(jié)晶技術(shù)，如添加超聲波和助劑[30-31]等。

傳統(tǒng)的藥物結(jié)晶大多數(shù)都是采用間歇操作，但是連續(xù)結(jié)晶因其具有能夠有效控制產(chǎn)品形態(tài)的重現(xiàn)性、增加產(chǎn)率、縮小生產(chǎn)的時間、提升經(jīng)濟效益和減少設(shè)備投入、具有靈活性[32-33]等優(yōu)勢受到廣泛的應(yīng)用。雖然連續(xù)結(jié)晶有諸多的優(yōu)點，但是在生產(chǎn)中仍然要面對很多的問題，例如如何避免出現(xiàn)細晶、粒度不均、結(jié)晶器壁或管道結(jié)垢，保持結(jié)晶系統(tǒng)的長期穩(wěn)定等。采用間歇結(jié)晶[27]和連續(xù)結(jié)晶[34]生產(chǎn)維生素C，得到的產(chǎn)品晶習(xí)(見圖2)進行比較發(fā)現(xiàn)，間歇結(jié)晶得到的產(chǎn)品顆粒均勻，而連續(xù)結(jié)晶得到的產(chǎn)品粒度不均且出現(xiàn)細晶。

4 結(jié)論與展望

結(jié)晶作為制備維生素的主要生產(chǎn)方式，因此對維生素結(jié)晶過程的研究意義重大。對于藥物多晶型的研究，深入了解晶體的物理特性以及內(nèi)部結(jié)構(gòu)，可以有效改善藥物的品質(zhì)，另外藥品的溶解度、密度、流動性和生物利用度對藥品的制劑過程至關(guān)重要。通過調(diào)節(jié)結(jié)晶的工藝來控制結(jié)晶產(chǎn)品的粉體性能，以滿足后期的產(chǎn)品加工和儲存的質(zhì)量要求。

現(xiàn)代社會對藥物技術(shù)的發(fā)展提出了更高的要求，未來維生素生產(chǎn)會向著規(guī)?；⑦B續(xù)化的方向發(fā)展，并且需要實現(xiàn)藥物制劑功能化的應(yīng)用。成本更低的新工藝、連續(xù)結(jié)晶產(chǎn)品晶型和粒度的精確控制等方面仍然是需要科研人員攻克的主要技術(shù)難關(guān)。