初治前PLR、NLR預(yù)測晚期肺鱗癌患者預(yù)后的價(jià)值

郎賀斌 楊俊泉 鄭 敏 王志武 谷書涵

華北理工大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院放化一科，河北省唐山市 063000

肺癌仍是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的首要原因，每年因其死亡人數(shù)高達(dá)180萬[1]。在肺癌中，非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是主要類型，約占85%，而鱗癌占NSCLC的30%。鱗癌起病隱匿，診斷時(shí)大多處于晚期(ⅢB期/Ⅳ期)，這也成為了影響肺癌預(yù)后的主要因素。近年來，外周血中的炎性因子指數(shù)如血小板與淋巴細(xì)胞比值(Platelet to lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)被多項(xiàng)研究證明與多種腫瘤預(yù)后相關(guān)，其中包括結(jié)腸癌[2]、胃癌[3]及乳腺癌[4]等。但是PLR、NLR是否同樣影響著晚期肺鱗癌預(yù)后的研究還較少，本文即研究其在晚期肺鱗癌患者中的表達(dá)水平，分析其與預(yù)后的相關(guān)性，旨在為晚期肺鱗癌的預(yù)后提供判斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月—2016年12月于唐山市人民醫(yī)院住院治療的晚期肺鱗癌患者260例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次入院診治的患者。(2)所有患者均經(jīng)病理和免疫組化診斷證實(shí)為肺鱗癌。(3)根據(jù)胸部 CT 等影像資料、按國際肺癌研究協(xié)會(huì)制定的第7版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)屬ⅢB、Ⅳ期的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前沒有全面的血常規(guī)、生化常規(guī)、尿便常規(guī)，沒有完整的病程記錄及基本信息資料。(2)患有其他惡性腫瘤或影響生存期的其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病。本研究共納入患者260例，年齡43～84歲，男215例，女45例。

1.2 方法 通過病案管理系統(tǒng)收集患者的基本信息，包括性別、年齡、吸煙史和臨床分期，再通過醫(yī)生病歷書寫系統(tǒng)和醫(yī)囑管理系統(tǒng)采集患者的臨床資料，包括T分期、N分期、M分期、有無放療，化療周期數(shù)、入院時(shí)間、進(jìn)展日期、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等，計(jì)算PLR、NLR、無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)及總生存期(Overall survival，OS)。患者隨訪采用查閱病歷和電話隨訪相結(jié)合的方式，隨訪截止日期至2018年6月30日，生存期為入院日期至死亡日期或隨訪截止日期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以所收集患者的無進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)為觀察指標(biāo)。PLR>161.76時(shí)，即為陽性，否則為陰性；NLR>3.33時(shí)，即為陽性，否則為陰性。臨界值取所有患者PLR、 NLR數(shù)值的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。PLR和NLR與患者的基本信息及臨床資料(性別、年齡、吸煙史、KPS評(píng)分、放療、化療、TNM分期)的關(guān)系用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率及繪制生存曲線，Log-Rank檢驗(yàn)用于單因素預(yù)后分析，比較各分組生存率有無差異，利用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型做多因素分析，獲得影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 以PLR、NLR分組的臨床參數(shù)分析 本研究以全組患者PLR、NLR值的平均數(shù)作為截點(diǎn)，將PLR>161.76、NLR>3.33定義為升高，對(duì)不同PLR組、NLR組患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：在PLR分組中，性別、KPS評(píng)分、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NLR分組中，KPS評(píng)分、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余分層均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 不同PLR、NLR分層的臨床參數(shù)特征[n(%)]

2.2 Ⅳ期肺鱗癌患者生存期影響因素的單因素分析 根據(jù)入組患者的臨床資料和總生存期，運(yùn)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率及繪制生存曲線，Log-Rank檢驗(yàn)生存率的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示：低PLR組和高PLR組1年、3年生存率分別為75.8%VS 62.9%，18.9%VS 4.1%(P<0.01，χ2=20.478)；低NLR組和高NLR組1年、3年生存率分別為80.6%VS 53.3%，15.9%VS 3.5%(P<0.01，χ2=32.650)。不同性別、有無吸煙史、KPS評(píng)分高低、不同M分期、有無放療以及化療周期數(shù)不同的患者總生存期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1、表2。

圖1 不同PIR和NLR水平患者Kaplan-Meier

因素[n(%)]mOS(月)PmPFS(月)P性別男215(82.7)16.40.0311.30.029女45(17.3)217.9年齡<65歲185(71.2)16.20.4147.890.876≥65歲75(28.8)18.79.52吸煙史無93(35.8)21.5<0.00115.40.01有167(64.2)14.36.9KPS評(píng)分<80149(57.3)14<0.0017.1<0.001≥80111(42.7)22.114.6T分期15(1.9)20.70.4537.40.725298(37.7)157.9370(26.9)15.77.7487(33.5)17.58.1N分期026(10)17.70.06913.60.293132(12.3)20.714.42127(48.8)14.17.9375(28.8)17.78.7M分期0132(50.8)26.6<0.00117.5<0.0011128(49.2)104.2放療無172(66.2)20.8<0.0017.40.001有88(33.8)15.213.8化療<4周期93(35.8)13.50.0095.30.028≥4周期167(64.2)17.710.1PLR≤161.76101(38.8)22<0.00114.1<0.001>161.76159(61.2)15.37.6NLR≤3.33137(52.7)21.3<0.00113.5<0.001>3.33123(47.3)13.15.8

2.3 影響Ⅳ期肺鱗癌患者預(yù)后的多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示性別、吸煙史、KPS評(píng)分、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、放療、化療、PLR以及NLR是影響患者生存期的危險(xiǎn)因素，將上述因素納入COX回歸分析后得出，吸煙史、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、PLR以及NLR是影響Ⅳ期肺鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，化療周期數(shù)是患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)性因素,見表3。

表3 影響患者預(yù)后的多因素COX回歸分析

3 討論

近些年很多研究指出全身炎癥因子與腫瘤預(yù)后具有相關(guān)性[5]。炎癥因子之所以影響著惡性腫瘤的預(yù)后，原因可能為：炎癥是機(jī)體對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)，通常情況下，炎癥是有益的，是人體自動(dòng)的防御反應(yīng)，但是有的時(shí)候，炎癥也是有害的，比如，炎性反應(yīng)的各個(gè)階段如分泌炎性介質(zhì)及炎性相關(guān)因子皆可影響機(jī)體的微環(huán)境，引起細(xì)胞DNA突變，導(dǎo)致正常細(xì)胞惡化，甚至加速腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，而腫瘤的不斷增殖又促進(jìn)炎性細(xì)胞的分泌，形成一個(gè)惡性循環(huán)。因此炎癥的高反應(yīng)往往預(yù)示著預(yù)后不良。

PLR為血小板與淋巴細(xì)胞的數(shù)值比，血小板與腫瘤細(xì)胞之間具有復(fù)雜的相互作用關(guān)系，越來越多的證據(jù)表明血小板生理性受體和血小板激動(dòng)劑在腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成中的作用，血小板提供的促凝表面增加了腫瘤細(xì)胞周圍的癌相關(guān)凝結(jié)物，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞躲避免疫應(yīng)答，并促進(jìn)腫瘤的生長和傳播，血小板被稱為惡性腫瘤的報(bào)告者和抗癌治療的靶向遞送系統(tǒng)[6]。淋巴細(xì)胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要組成部分，初始T細(xì)胞通過其細(xì)胞表面的TCR與抗原提呈細(xì)胞(APC)表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合后，在其他輔助因素作用下，活化、增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)而完成對(duì)抗原的清除，以及對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要參與效應(yīng)細(xì)胞為CD4+Th1細(xì)胞和CD8+CTL細(xì)胞。前者經(jīng)活化Mφ在宿主抗胞內(nèi)病原體感染中起重要作用；后者通過分泌穿孔素及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以殺死病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。CD4+Th2細(xì)胞主要通過分泌多種細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和部分超敏反應(yīng)[7]。雖然腫瘤浸潤性T細(xì)胞(TIL)產(chǎn)生的細(xì)胞因子尚未研究全面，但支氣管腫瘤的浸潤性T細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4和IL-5，而IL-4和IL-5均為Th2相關(guān)細(xì)胞因子，不具有抗腫瘤作用。另一方面，TIL的T細(xì)胞受體是有缺陷的，這也從某種程度上抑制了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[8]。因此，不管血小板計(jì)數(shù)的增加還是淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少都有助于腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和傳播。有很多研究也表明PLR與食管癌[9]、卵巢癌[10]、胰腺癌[11]等患者預(yù)后不良均相關(guān)。

NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值。有報(bào)道稱腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor associated macrophages，TAMs)是腫瘤炎性微環(huán)境中的主要成分，刺激腫瘤增殖及腫瘤血管再生。單核細(xì)胞具有識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。單核細(xì)胞從血液循環(huán)進(jìn)入局部組織或惡性部位，被CD68表達(dá)陽性的巨噬細(xì)胞識(shí)別，而在腫瘤釋放炎性細(xì)胞因子的過程中，這些巨噬細(xì)胞分化成CD163+TAMs，與CD68+巨噬細(xì)胞相反，CD163+TAMs是抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制劑，此外，其所產(chǎn)生的趨化因子家族可促使中性粒細(xì)胞的募集，而中性粒細(xì)胞所釋放的炎癥因子不斷刺激腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[12]。另一方面，癌癥患者中性粒細(xì)胞的增多還有一個(gè)重要原因，就是癌細(xì)胞自身的副腫瘤作用所產(chǎn)生的骨髓生長因子刺激中性粒細(xì)胞增殖。近些年，很多研究也顯示高NLR值是各種腫瘤患者預(yù)后不良的預(yù)測因素，其中包括子宮內(nèi)膜癌[13]、肝癌[12]、小細(xì)胞肺癌[14]等。

本研究結(jié)果表明PLR、NLR是晚期肺鱗癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PLR>161.76和NLR>3.33是患者預(yù)后不良的因素之一。結(jié)果還顯示吸煙史、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也為晚期肺鱗癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究分析了外周血PLR和NLR值對(duì)晚期肺鱗癌預(yù)后的價(jià)值，取材方便，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，可重復(fù)檢驗(yàn)有利于更加準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)患者的預(yù)后及治療的效果，有助于指導(dǎo)臨床工作，預(yù)測預(yù)后，優(yōu)化治療方案。但尚存在一定局限性，本研究為回顧性研究，說服力相對(duì)不夠，且樣本選擇存在偏倚，樣本量較少，無法避免地域局限性，因此還需要前瞻性、多中心、大樣本的研究來進(jìn)一步闡明。