陳肖,阮一,何瑤,張穎
(重慶市第四人民醫(yī)院藥劑科,重慶400014)
營養(yǎng)支持是創(chuàng)傷治療中的一個(gè)重要措施,合理的營養(yǎng)支持可減輕蛋白質(zhì)消耗和營養(yǎng)不良,維持機(jī)體重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能,從而降低危重患者的病死率[1]。隨著臨床營養(yǎng)學(xué)的發(fā)展以及人們對機(jī)體代謝過程認(rèn)識的不斷深入,有研究發(fā)現(xiàn),一些特殊營養(yǎng)物質(zhì)可改變創(chuàng)傷、感染后機(jī)體的代謝反應(yīng),改善免疫功能及氮平衡,促進(jìn)創(chuàng)口愈合,增強(qiáng)腸道屏障功能,降低感染發(fā)生率[2]。精氨酸作為一種條件必需氨基酸,廣泛用于創(chuàng)傷患者的術(shù)后營養(yǎng)支持治療,但相關(guān)研究存在爭議[3-4]。為此,本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)了精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)對創(chuàng)傷患者預(yù)后及免疫功能的影響,旨在為臨床合理用藥提供循證參考。
1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。語種不限。
1.1.2 研究對象 明確診斷為創(chuàng)傷患者,嚴(yán)重程度不限;無慢性肝病、慢性腎功能衰竭、惡性腫瘤病史;近3個(gè)月內(nèi)無免疫抑制劑用藥史;創(chuàng)傷類型包括顱腦外傷、刀刺傷、車禍傷等;腹部創(chuàng)傷患者可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)。
1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng);對照組患者給予標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)或不含精氨酸的其他腸內(nèi)營養(yǎng)。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①感染性并發(fā)癥發(fā)生率;②總住院時(shí)間;③病死率;④血清白蛋白水平;⑤體液免疫指標(biāo)(免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M)水平;⑥細(xì)胞免疫指標(biāo)(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平;⑦不良反應(yīng)發(fā)生率。
1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②動(dòng)物實(shí)驗(yàn);③未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。
計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“精氨酸”“免疫營養(yǎng)”“腸內(nèi)營養(yǎng)”“創(chuàng)傷”“外傷”;英文檢索詞為“Arginine”“Immunonutrition”“Enteral nutrition”“Trauma”“Injury”;同時(shí)檢索中國臨床試驗(yàn)注冊中心(www.chictr.org.cn)。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年6月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。
由兩位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),并交叉核對,如遇分歧則通過討論協(xié)商解決或請第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、嚴(yán)重程度評分、創(chuàng)傷類型、療程、目標(biāo)營養(yǎng)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。
采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生;對研究者和受試者實(shí)施盲法;研究結(jié)局的盲法評價(jià);分配隱藏;結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;選擇性報(bào)告研究結(jié)果;有無其他偏倚來源[5]。
采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)或加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示,二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示。各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)672篇,剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)387篇,通過閱讀文題和摘要,并進(jìn)一步閱讀全文后,最終納入13篇[6-18]文獻(xiàn),共計(jì)777例患者,其中試驗(yàn)組399例,對照組378例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1(表中,1 kcal=4.18 kJ)。
13項(xiàng)研究[6-18]均為RCT;3項(xiàng)研究[7,12,16]描寫了具體的隨機(jī)方法;13項(xiàng)研究[6-18]均不清楚是否分配隱藏及是否存在其他偏倚來源;3 項(xiàng)研究[7,10,13]采用了盲法;10 項(xiàng)研究[6-10,12-14,16-17]報(bào)道了結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性,詳見圖2、圖 3。
2.3.1 感染性并發(fā)癥發(fā)生率 10項(xiàng)研究[6-15]報(bào)道了感染性并發(fā)癥發(fā)生率,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.003,I2=64%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.77,95%CI(0.51,1.17),P=0.22]。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening procedure
2.3.2 總住院時(shí)間 5項(xiàng)研究[6-9,16]報(bào)道了總住院時(shí)間,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=93%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者總住院時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.35,95%CI(-10.72,6.02),P=0.58]。
2.3.3 病死率 7項(xiàng)研究[6-11,16]報(bào)道了病死率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.58,I2=0),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者病死率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.67,95%CI(1.07,2.61),P=0.03]。
表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies
圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 2 Bar chart of risk bias
2.3.4 血清白蛋白水平 6項(xiàng)研究[6-7,12-14,17]報(bào)道了血清白蛋白水平,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.09,I2=48%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組血清白蛋白水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.47,95%CI(-0.75,-0.19),P=0.000 9]。
2.3.5 體液免疫指標(biāo) ①免疫球蛋白A:3項(xiàng)研究[14,17-18]報(bào)道了免疫球蛋白A水平,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.004,I2=82%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者免疫球蛋白A水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.38,95%CI(-0.06,0.82),P=0.09]。
圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 3 Bias of risk
②免疫球蛋白G:3項(xiàng)研究[14,17-18]報(bào)道了免疫球蛋白G水平,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.02,I2=76%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者免疫球蛋白G水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.81,95%CI(0.43,5.18),P=0.02]。
圖4 兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of infectious complications in 2 groups
圖5 兩組患者總住院時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total hospitalization time in 2 groups
圖6 兩組患者病死率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of fatality rate in 2 groups
圖7 兩組患者血清白蛋白水平的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of serum level of albumin in 2 groups
圖8 兩組患者免疫球蛋白A水平的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of IgA level in 2 groups
圖9 兩組患者免疫球蛋白G水平的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of IgG level in 2 groups
③免疫球蛋白M:3項(xiàng)研究[14,17-18]報(bào)道了免疫球蛋白M水平,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.04,I2=68%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者免疫球蛋白M水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.30,95%CI(0.07,0.54),P=0.01]。
圖10 兩組患者免疫球蛋白M水平的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of IgM level in 2 groups
2.3.6 細(xì)胞免疫指標(biāo) ①CD4+:2項(xiàng)研究[17-18]報(bào)道了CD4+水平,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.71,I2=0),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖11。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者CD4+水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.05,95%CI(2.55,7.56),P<0.000 1]。
圖11 兩組患者CD4+水平的Meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of CD4+level in 2 groups
②CD8+:2項(xiàng)研究[17-18]報(bào)道了CD8+,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.12,I2=58%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖12。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.49,95%CI(-6.01,1.03),P=0.17]。
圖12 兩組患者CD8+水平的Meta分析森林圖Fig 12 Forest plot of Meta-analysis of CD8+level in 2 groups
③CD4+/CD8+:2個(gè)研究[17-18]報(bào)道了CD4+/CD8+,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.89,I2=0),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,詳見圖13。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者CD4+/CD8+顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.27,95%CI(0.11,0.44),P=0.001]。
圖13 兩組患者CD4+/CD8+的Meta分析森林圖Fig 13 Forest plot of Meta-analysis of CD4+/CD8+in 2 groups
2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 1項(xiàng)研究[14]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
分別以感染性并發(fā)癥發(fā)生率、病死率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖,詳見圖14、圖15。由圖14、圖15可知,各散點(diǎn)均分布在倒漏斗圖內(nèi),兩側(cè)基本對稱,提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。
圖14 感染性并發(fā)癥發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 14 Inverted funnel plot of the incidence of infectious complications
圖15 病死率的倒漏斗圖Fig 15 Inverted funnel plot of fatality rate
創(chuàng)傷是我國45歲以下人群致死的第一誘因,每年因創(chuàng)傷就醫(yī)的患者超過6 000萬,病死率約1.33%[19]。創(chuàng)傷患者的機(jī)體常處于嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)及持續(xù)高分解狀態(tài),免疫系統(tǒng)平衡被打破,可影響創(chuàng)口愈合,誘發(fā)感染,尤其是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者,此類患者中約有50%會出現(xiàn)炎癥或感染性并發(fā)癥,甚至誘發(fā)敗血癥、多器官功能衰竭,其病死率可高達(dá)80%[20-21]。并發(fā)癥的發(fā)生可能與創(chuàng)傷患者下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺系統(tǒng)被激活,輔助性T淋巴細(xì)胞2型細(xì)胞(Th2)過度表達(dá)有關(guān)[22]。有學(xué)者探討了精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸等對危重患者免疫調(diào)節(jié)影響的相關(guān)研究,以試圖尋求一種減少并發(fā)癥、降低病死率的特殊營養(yǎng)藥物[23-24]。
精氨酸是一種具有特殊功效的條件必需氨基酸,除了作為主要的氮載體和蛋白質(zhì)組分之外,還是許多生物大分子合成的前體。有研究發(fā)現(xiàn),精氨酸是創(chuàng)傷患者免疫功能維護(hù)、宿主防御、傷口愈合等一系列病理生理作用所必需的營養(yǎng)物質(zhì)[25-26]。目前,有大量研究比較了富含精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)配方和標(biāo)準(zhǔn)配方的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對危重患者的影響,但結(jié)論存在爭議。一項(xiàng)納入100例燒傷患者的前瞻性、RCT研究結(jié)果顯示,接受精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)配方燒傷患者的感染性并發(fā)癥發(fā)生率更低、住院時(shí)間更短[27]。Heyland DK[3]等發(fā)表了一項(xiàng)納入14項(xiàng)RCT共1 624例機(jī)械性通氣的危重癥患者的系統(tǒng)性評價(jià),結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)配方的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑比較,使用精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)對危重癥患者病死率無顯著影響;該項(xiàng)研究同時(shí)也分析了感染性并發(fā)癥發(fā)生率,有10項(xiàng)RCT共1 154例患者,結(jié)果顯示,精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)未降低感染并發(fā)癥發(fā)生率。但也有研究認(rèn)為,精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)配方可促進(jìn)大量一氧化氮的合成,由此可能導(dǎo)致低血壓、心臟功能不全,增加全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生,對危重患者不僅無益,反而會增加病死率[4]。
本次Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組,血清白蛋白顯著低于對照組;兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率、總住院時(shí)間、免疫球蛋白A、CD8+、不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但試驗(yàn)組患者病死率顯著高于對照組。該結(jié)果與謝穎等[28]研究結(jié)果基本一致。在安全性方面,由于納入研究不足,僅1項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況,主要為胃腸道不耐受,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
綜上所述,精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)可提高創(chuàng)傷患者的免疫功能,但會增加患者的病死率,臨床應(yīng)用時(shí)需慎重。但本研究存在一定的局限性:(1)納入RCT均為單中心研究,且樣本量較少,方法學(xué)質(zhì)量偏低,可能存在實(shí)施偏倚;(2)納入研究間異質(zhì)性較大,通過文獻(xiàn)獲得如創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評分、創(chuàng)傷部位等原始資料有限,未能通過亞組分析明確異質(zhì)性來源;(3)給藥劑量及療程均不盡相同,可能存在結(jié)果偏倚,故此結(jié)論尚需大樣本、高質(zhì)量、多中心研究加以驗(yàn)證。