抗高血壓藥物基因檢測(cè)在中年高血壓人群中的應(yīng)用效果

李鵬飛 冷飛 季忠庶

[摘要]目的 探討抗高血壓藥物基因檢測(cè)在中年高血壓人群中的臨床價(jià)值。方法 選取2015年9月～2018年3月我院收治的90例未服用過(guò)降壓藥的中年高血壓患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同分為基因組（n=56）和對(duì)照組（n=34）?；蚪M患者根據(jù)抗高血壓藥物基因檢測(cè)結(jié)果分為基因組DD型（n=22）、基因組ID型（n=23）、基因組II型（n=11），并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果給予相應(yīng)的藥物治療，對(duì)照組患者進(jìn)行傳統(tǒng)降壓治療。比較兩組患者的降壓效果。結(jié)果 治療4、6周時(shí)，基因組（DD型、ID型、II型）的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；治療4周時(shí)，基因組的血壓達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；治療6周時(shí)，兩組的血壓達(dá)標(biāo)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在基因檢測(cè)指導(dǎo)下調(diào)整降壓藥劑量與類(lèi)型能更有效地提高降壓達(dá)標(biāo)率，可以為高血壓個(gè)體化治療提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞]抗高血壓藥物相關(guān)基因；高血壓；基因多態(tài)性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）4（a）-0049-04

[Abstract] Objective To explore the clinical value of antihypertensive gene detection in middle-aged hypertensive patients. Methods From September 2015 to March 2018， 90 middle-aged hypertensive patients who had not taken antihypertensive drugs in our hospital were selected as the study subjects， and they were divided into the gene group （n=56） and the control group （n=34） according to the different treatment methods. According to the results of gene detection of antihypertensive drugs， the gene group patients were subdivided into the gene group DD type （n=22）， the gene group ID type （n=23）， the gene group II type （n=11）， and the corresponding drug therapy was given according to the results of the test， the control group patients were treated with traditional hypotension therapy. The antihypertensive effects of the two groups were compared. Results The systolic blood pressure （SBP） and diastolic blood pressure （DBP） of the gene group （DD type， ID type， II type） were significantly lower than those of the control group after 4 weeks of treatment （P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the blood pressure of the two groups was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. At 6 weeks of treatment， there was no significant difference in blood pressure compliance rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion Adjusting the dosage and type of antihypertensive drugs under the guidance of gene detection can improve the blood pressure reaching standard rate more effectively and provide accurate guidance for individual treatment of hypertension.

[Key words] Antihypertensive drug ralated genes； Hypertension； Gene polymorphism

高血壓的患病率逐年上升，但其控制率提升明顯偏低。傳統(tǒng)降壓治療多依賴(lài)于醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，血壓控制達(dá)標(biāo)率不甚滿(mǎn)意[1-3]。如何精準(zhǔn)選擇降壓藥、提升高血壓的控制率是臨床追尋的目標(biāo)。藥物作用于機(jī)體產(chǎn)生的效果差異最根本的原因在于藥物相關(guān)受體和代謝酶的不同，而編碼這些蛋白的基因發(fā)生缺失或者突變將會(huì)導(dǎo)致藥物的受體敏感性和酶的活性發(fā)生變化。基因檢測(cè)技術(shù)可以預(yù)先了解到機(jī)體基因相關(guān)位點(diǎn)的突變情況，從而指導(dǎo)醫(yī)生快速選擇適合患者的降壓藥物，為高血壓個(gè)體化治療開(kāi)辟新路徑。本研究通過(guò)對(duì)比分析經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物治療方案和未經(jīng)基因檢測(cè)給予傳統(tǒng)治療患者的臨床效果，探討抗高血壓藥物基因檢測(cè)在中年高血壓人群中的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年9月～2018年3月在葫蘆島市中心醫(yī)院門(mén)診就診的90例未服用過(guò)降壓藥的中年原發(fā)性高血壓患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，連續(xù)3次非同日坐位收縮壓（shrink pressure，SBP）140～179 mmHg和舒張壓（diastolic pressure，DBP）90～109 mmHg的輕中度原發(fā)性高血壓患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有糖尿病等內(nèi)分泌疾病者；②患有腎動(dòng)脈狹窄及心、肝、腎功能不全者。

對(duì)56例高血壓病患者進(jìn)行抗高血壓藥物基因（CYP2C9*3、AGTR1、CYP2D6*10、ADRB1、ACE）檢測(cè)并列為基因組，按ACE基因多態(tài)性分為II型（野生純合子，即WW型）、ID型（突變雜合子，即WM型）、DD型（突變純合子，即MM型）[5-6]。56例患者根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果分為基因組DD型（n=22）、基因組ID型（n=23）、基因組II型（n=11）。將其余34例未行基因檢測(cè)的患者列為對(duì)照組?；蚪MDD型患者中，男10例，女12例；平均年齡為（53.6±4.5）歲；SBP為（160.32±7.65）mmHg，DBP為（99.95±3.76）mmHg；心率為（75.3±8.5）次/min。ID型患者中，男11例，女12例；平均年齡為（54.3±5.1）歲；SBP為（158.75±7.32）mmHg，DBP為（98.63±3.28）mmHg；心率為（74.9±8.3）次/min；II型患者中，男6例，女5例；平均年齡為（53.8±4.9）歲；SBP為（159.54±7.33）mmHg，DBP為（98.89±3.57）mmHg；心率為（74.8±7.9）次/min。對(duì)照組患者中，男16例，女18例；年齡為45～64歲，平均（56.3±4.0）歲；SBP為（159.87±6.88）mmHg，DBP為（100.25±5.27）mmHg；心率為（75.0±8.5）次/min。基因組各分型患者與對(duì)照組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方案

兩組患者第1周均給予貝那普利（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030514）10 mg/次，1次/d，第2周基因組依據(jù)基因分型調(diào)整降壓藥物，DD型維持原劑量；ID型調(diào)整貝那普利為15 mg/次，口服；II型暫停貝那普利，改為厄貝沙坦氫氯噻嗪片（杭州賽諾菲安特民生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080042）（150 mg+12.5 mg）1片/次，1次/d，口服。對(duì)照組維持原藥物劑量，第3周對(duì)照組調(diào)整貝那普利為15 mg/d口服。第5周兩組均加用CCB類(lèi)藥物非洛地平（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030415）5 mg/d。

1.3觀察指標(biāo)

分析基因組患者的抗高血壓藥物基因多態(tài)位點(diǎn)分布情況（CYP2C9*3、AGTR1、CYP2D6*10、ADRB1、ACE），比較兩組患者治療前、治療4及6周時(shí)的SBP、DBP水平。記錄兩組患者的血壓達(dá)標(biāo)比率，血壓達(dá)標(biāo)即SBP<140 mmHg，DBP<90 mmHg。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基因組患者的抗高血壓藥物基因多態(tài)位點(diǎn)分布

3類(lèi)抗高血壓藥物的5個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)分布見(jiàn)表1。CYP2C9代表CYP2C9*3突變，AGTR1代表AGTR1（1166A>C）突變，β1受體阻斷劑CYP2D6的代表CYP2D6*10突變，ADRB1代表為ADRB1（1165G>C）突變，ACE是以基因突變的I/D為依據(jù)。

2.2兩組患者治療前后血壓的比較

治療4、6周后，基因組（DD型、ID型、II型）和對(duì)照組的SBP、DBP水平與治療前比較，均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療4、6周時(shí)，基因組（DD型、ID型、II型）的SBP、DBP水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者血壓達(dá)標(biāo)率的比較

治療4周后基因組42例血壓達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為75.00%（42/56），對(duì)照組18例達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為52.94%（18/34），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.632，P<0.05）。治療6周后基因組血壓53例達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為94.64%（53/56），對(duì)照組29例達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為85.29%（29/34），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.283，P>0.05）。

3討論

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB）通過(guò)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）發(fā)揮降壓作用，其主要代謝酶為CYP2C9，酶活性受CYP2C9基因多態(tài)性影響。CYP2C9*3突變可導(dǎo)致酶活性下降，藥物代謝減慢，部分ARB類(lèi)藥物血藥濃度高，降壓效果增強(qiáng)，與WW型相比，CYP2C9*3突變患者應(yīng)適當(dāng)減少藥物劑量。本研究發(fā)現(xiàn)1例MM型和3例WM型，其突變率為4.46%，接近相關(guān)報(bào)道的2%～6%[7-8]，提示高血壓患者CYP2C9基因突變率低，對(duì)ARB類(lèi)藥物多為正常代謝。AGTR1基因A1166C的基因多態(tài)性與AGTR1的反應(yīng)性有關(guān)，其MM基因型較WM、WW基因型而言，對(duì)ARB的反應(yīng)性更強(qiáng)，降壓效果更好，但其突變率極低，本研究未發(fā)現(xiàn)A1166C基因MM型，僅發(fā)現(xiàn)7例WM型，提示大多數(shù)高血壓患者對(duì)ARB類(lèi)藥物表現(xiàn)為正常反應(yīng)。

臨床中多數(shù)β受體阻滯劑是通過(guò)CYP2D6代謝，如美托洛爾、卡維地洛，CYP2D6基因突變會(huì)影響藥物代謝的活性。WW型酶活性較高，藥物代謝快，需使用藥物常規(guī)劑量或較高劑量；MM型為突變純合子型，可因代謝顯著減慢，需使用較低劑量[9-10]。研究顯示CYP2D6的突變以CYP2D6*10為主，本研究顯示其突變率為60.71%，提示較多數(shù)高血壓患者基因突變，應(yīng)用β受體阻滯劑時(shí)需減量，避免藥物代謝緩慢蓄積增加不良反應(yīng)。而編碼β1受體的ADRB1（1165G>C）基因與β1受體阻斷劑的降壓效應(yīng)也是相關(guān)的。研究顯示，MM型受體敏感性升高，β1受體阻斷劑的降壓效果更好，WM型受體敏感性正常，藥效正常；WW型受體敏感性下降，藥效略差。本研究顯示ADRB1基因突變率為68.75%，提示2/3以上的患者屬于受體敏感性升高，藥物效果佳。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）其合成主要受控于ACE基因，DD基因型人群的平均血清ACE水平高于II、ID基因型[11]，并干擾RAAS功能[12-13]。本研究顯示D等位基因在高血壓人群中分布頻率為59.82%。在藥物敏感性方面，DD基因型高血壓患者的SBP、DBP較II型明顯下降[14-15]，可以推論DD基因型患者應(yīng)用ACEI類(lèi)藥物降壓效果更明顯。治療4周后，基因組（DD型、ID型、II型）的SBP、DBP水平低于對(duì)照組（P<0.05），基因組的血壓達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示通過(guò)基因型分組有針對(duì)性地調(diào)整藥物在降壓4周時(shí)已具有明顯優(yōu)勢(shì)，分析原因主要在于基因分組下的個(gè)體化治療方案，抗高血壓藥物基因檢測(cè)縮短了臨床觀察時(shí)間，能快速、準(zhǔn)確地調(diào)整方案，提高降壓效率。治療6周后，基因組（DD型、ID型、II型）的SBP、DBP水平低于對(duì)照組（P<0.05），但兩組的血壓達(dá)標(biāo)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與樣本量小有關(guān)，后續(xù)可以繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究基因檢測(cè)技術(shù)對(duì)臨床血壓控制效果，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療臨床高血壓。

綜上所述，“基因?qū)颉苯祲褐委煹挠行拭黠@高于傳統(tǒng)降壓治療，高血壓藥物基因檢測(cè)可以為降壓治療提供指導(dǎo)依據(jù)，使降壓治療更為個(gè)體化。

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（收稿日期：2018-10-31 本文編輯：祁海文）