妊娠期高血壓疾病與血清SOCS-3、IL－18水平及Th1／Th2相關(guān)性分析

張?jiān)葡?/p>

青海省西寧市第一人民醫(yī)院（810000）

妊娠期高血壓疾?。℉DCP）是妊娠期期間出現(xiàn)的累及多個(gè)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，發(fā)病率5%～12%［1］，是導(dǎo)致圍產(chǎn)期產(chǎn)婦和圍生兒患病和死亡的主要病因之一［2］。HDCP病因尚不清楚，目前免疫學(xué)因素備受關(guān)注，細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)負(fù)調(diào)控因子-3（SOCS－3）、白細(xì)胞介素-18（IL－18）、Th1／Th2是參與調(diào)節(jié)母胎免疫的關(guān)鍵因素［3－5］。本研究對(duì) HDVP患者血清SOCS－3、IL－18、Th1／Th2水平進(jìn)行分析，探討其與HDCP的相關(guān)性，為臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

獲得本院倫理會(huì)批準(zhǔn)和患者知情同意下，收集2016年2月—2017年12月本院婦產(chǎn)科診治的HDCP患者81例為觀察組資料，所有患者診斷均符合參考文獻(xiàn)［6］HDCP診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除多胎妊娠，既往高血壓病史，合并其他妊娠期疾?。ㄈ焉锲谔悄虿〉龋?，肝腎功能不全，心血管疾病，免疫性疾病等。依據(jù)參考文獻(xiàn)［6］HDCP分類標(biāo)準(zhǔn) 將入組患者分為妊娠高血壓組23例、輕度子癇前期組26例、重度子癇前期組32例。納入同期孕周、年齡、體質(zhì)量與本研究組相匹配的于本院門診產(chǎn)檢正常孕婦52例為對(duì)照組。

1.2 標(biāo)本采集和檢測(cè)方法

①ELISA法檢測(cè)SOCS－3、IL－18：試劑盒購(gòu)自上海彩佑實(shí)業(yè)有限公司，操作按說明書。②Th1／Th2檢測(cè)：采集靜脈血2ml注入EDTA抗凝試管，充分混勻。離心管加入Ficoll－Hypaque淋巴細(xì)胞分離液（加拿大 Cedarlane公司生產(chǎn)，1.075－1.090）密度梯度離心，分離出淋巴細(xì)胞，清洗后加入含10ml小牛血清（上海哈靈生物科技有限公司）的RPMI－1640液（上海經(jīng)科化學(xué)科技有限公司）100ml，滴入0.05g／L刀豆球蛋白（上海容創(chuàng)生物技術(shù)有限公司），置入37℃、75%CO2孵育箱48h。取收獲細(xì)胞，加入抗體、打孔劑，流式細(xì)胞儀測(cè)定，計(jì)數(shù)10000個(gè)CD4＋淋巴細(xì)胞中分泌INF?γ、IL－2的Th1細(xì)胞，分泌IL－4、IL－10的Th2細(xì)胞的百分比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)以珚x±s表示，采用F檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本情況

兩組基線資料對(duì)比無差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組對(duì)象基本情況比較（珚x±s）

2.2 各組孕婦各因子檢測(cè)水平對(duì)比

SOCS－3在觀察組水平低于對(duì)照組，且隨著HDCP程度加重逐漸降低，組間兩兩對(duì)比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；IL－18、Th1／Th2水平觀察組高于對(duì)照組，且隨著HDCP程度加重逐漸增高，組間兩兩對(duì)比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組間不同因子指標(biāo)檢測(cè)水平比較（珚x±s）

2.3 HDCP組各因子水平與不良妊娠結(jié)局關(guān)系

統(tǒng)計(jì)觀察組孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局，出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫綜合征、新生兒窒息、新生兒死亡、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等妊娠不良結(jié)局39例，正常妊娠結(jié)局42例，不良妊娠結(jié)局組SOCS-3水平低于正常妊娠結(jié)局組，IL－18、Th1／Th2高于正常妊娠結(jié)局組（均 P＜0.001），見表3。

表3 觀察組各因子水平與妊娠結(jié)局比較（珚x±s）

2.4 SOCS－3與IL－18、Th1／Th2的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)分析顯示，SOCS－3與IL－18、Th1／Th2均呈負(fù)相關(guān)（r＝0.423，-0.491，P＜0.05），IL－18與Th1／Th2呈正相關(guān)（r＝0.473，P＜0.05）；在妊娠高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組SOCS－3均與IL－18、Th1／Th2呈中至高度負(fù)相關(guān)（P＜0.05），在對(duì)照組SOCS－3與IL－18、Th1／Th2無關(guān)（P＞0.05）。見表4。

表4 各組SOCS－3與各因子間相關(guān)性分析

3 討論

HDCP的發(fā)病機(jī)制不十分明確，現(xiàn)代研究認(rèn)為免疫因素、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞層缺血及血管內(nèi)皮損傷是HDCP發(fā)生的主要環(huán)節(jié)［7－8］。HDCP可累及多系統(tǒng)受損，臨床以高血壓和蛋白尿、肢體水腫為主，若不積極控制可發(fā)展為子癇，嚴(yán)重威脅孕婦和胎兒生命安全。正常妊娠維持有賴于母體-胎兒間免疫平衡，當(dāng)免疫平衡造受破壞而失衡，可能導(dǎo)致發(fā)生免疫排斥反應(yīng)而發(fā)生HDCP。免疫因素在HDCP發(fā)病機(jī)制的作用越來越受到學(xué)者的關(guān)注。

SOCS－3是一類新型免疫分子，表達(dá)于多種細(xì)胞，通過抑制JAK激酶活性阻斷酪氨酸激酶-轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路（JAK－STAT）、與細(xì)胞因子受體結(jié)合阻斷STAT活性、增加蛋白酶體的活性加速JAKSTAT途徑信號(hào)蛋白的水解3種途徑影響白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控T細(xì)胞分化和免疫，參與機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)［9－11］。本研究結(jié)果顯示，SOCS－3與HDCP的發(fā)生有密切關(guān)系，在HDCP患者中SOCS－3水平明顯低于正常孕婦，且隨著HDCP病情的加重水平逐漸降低，提示SOCS－3是HDCP發(fā)生和進(jìn)展的有效標(biāo)志物。同時(shí)本研究顯示，SOCS－3與不良妊娠結(jié)局也有密切關(guān)系，不良妊娠結(jié)局孕婦SOCS－3水平低于正常妊娠結(jié)局組，提示SOCS－3可用于預(yù)測(cè)HDCP妊娠結(jié)局，其水平越低不良結(jié)局發(fā)生的可能性越大。

IL－18是人體重要的炎性細(xì)胞因子之一，促進(jìn)IL－6、IL－8、MCP－1表達(dá)［12］。同時(shí)可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮產(chǎn)生 TNF?α、IL－1b、Fas配體、M1P－lα及黏附分子等生物活性物質(zhì)，損壞血管內(nèi)皮細(xì)胞。劉群香［4］等研究發(fā)現(xiàn)，HDCP孕婦IL－18水平高于正常孕婦，在HDCP不同分組中，重度子癇前期組孕婦IL－18水平最高，且IL－18與胎盤生長(zhǎng)因子呈高度正相關(guān)。這一結(jié)果提示HDCP孕婦存在炎性細(xì)胞因子，其水平可用來反映病情程度，也提示IL－18可能通過胎盤生長(zhǎng)因子參與HDCP的進(jìn)展。本研究結(jié)果也顯示，IL－18隨著HDCP病情進(jìn)展水平逐漸增高，提示IL-18可用于監(jiān)測(cè)HDCP病情進(jìn)展，為臨床治療提供指導(dǎo)。IL－18與HDCP孕婦不良妊娠結(jié)局存在顯著相關(guān)性，IL－18水平越高的HDCP孕婦不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)越大；與SOCS－3呈負(fù)相關(guān)，但在正常孕婦組中IL－18與妊娠結(jié)局無關(guān)，再次證明了IL－18與HDCP的相關(guān)性。

Th1／Th2免疫調(diào)節(jié)維持著妊娠免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，正常妊娠免疫以Th2型免疫反應(yīng)為主，HDCP孕婦以Th1免疫反應(yīng)為主，Th2免疫減弱［13］。在HDCP早期Th1細(xì)胞因子表達(dá)即出現(xiàn)明顯上調(diào)，對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)和內(nèi)皮細(xì)胞功能產(chǎn)生一定的影響［14］。Th1免疫增強(qiáng)和Th2免疫減弱與HDCP發(fā)病有關(guān)［15］。Th1／Th2免疫失衡導(dǎo)致HDCP的機(jī)制可能是：Th1細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)激活母體NK細(xì)胞［16］，同時(shí)激發(fā)免疫排斥反應(yīng)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度加重，進(jìn)而引起HDCP。本研究結(jié)果顯示，Th1／Th2在 HDCP孕婦中出現(xiàn)上調(diào)，且隨著HDCP病情的加重Th1／Th2逐漸增高，不良妊娠結(jié)局組Th1／Th高于正常妊娠結(jié)局組。提示Th1／Th2的失調(diào)與HDCP不良妊娠結(jié)局存在相關(guān)性，Th1／Th2失調(diào)越重，HDCP患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的概率越大，其水平與SOCS－3存在高度負(fù)相關(guān)。

綜上，本研究認(rèn)為，HDCP患者SOCS－3、IL－18、Th1／Th2明顯有別于正常孕婦，SOCS－3、IL－18、Th1／Th2與HDCP發(fā)生、發(fā)展、妊娠結(jié)局均存在一定相關(guān)性，提示臨床可用于監(jiān)測(cè)HDCP孕婦的病情并預(yù)測(cè)預(yù)后。