血清巨噬細(xì)胞遷移抑制因子與穩(wěn)定型心絞痛合并高血壓患者發(fā)生主要不良心血管事件的相關(guān)性研究

劉兵華，王思堯，李莉

據(jù)全球流行病學(xué)研究統(tǒng)計(jì)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)病率逐年上升，已成為威脅全人類生命健康的頭號(hào)殺手[1]。其中穩(wěn)定型心絞痛（SAP）是冠心病最常見的表現(xiàn)類型之一，雖然相較于不穩(wěn)定型心絞痛，發(fā)病頻率、病變程度在1～3個(gè)月內(nèi)無顯著變化，但是由于至少40%的SAP患者缺乏典型的心肌缺血臨床表現(xiàn)，而且其臨床癥狀與病變的嚴(yán)重程度和預(yù)后無直接相關(guān)性，從而影響醫(yī)生對(duì)患者病變程度的判斷以及治療方案的選擇[2]。另外，高血壓被公認(rèn)為是冠心病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，大部分冠心病患者常合并伴有高血壓，且SAP伴高血壓患者發(fā)病時(shí)間更早、病情進(jìn)展更快、預(yù)后也更差，因此，及時(shí)判斷SAP合并高血壓的預(yù)后，對(duì)采取針對(duì)性治療具有重要的臨床意義。血清學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)是近年來研究較多的輔助檢查手段，越來越多的心肌損傷標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)與冠心病患者的預(yù)后密切相關(guān)[4]。但是隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，炎癥在不穩(wěn)定斑塊的急性破裂、血栓形成過程中扮演了重要角色，新近發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）是一種具有高度保守系列的多效炎性趨化因子，可促使巨噬細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞，加速易損斑塊的形成和破裂[5]。通過探討MIF對(duì)SAP合并高血壓患者發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，為MIF作為預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)的潛在價(jià)值提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年7月至2016年12月于荊門市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科就診的119例SAP患者，其中男性74例，女性45例，年齡43～81（61.42±8.73）歲。所有患者均接受CAG、心電圖、心臟彩超和血液生化檢查，確診為穩(wěn)定性心絞痛。根據(jù)患者是否合并有高血壓，分為SAP合并高血壓亞組（n=68例）和SAP不合并高血壓亞組（n=51例）。以上患者均在我院確診，并經(jīng)過1年時(shí)間隨訪，所有患者均未失訪。另外選擇同時(shí)期在我院因相同的胸痛癥狀就診，進(jìn)行CAG檢查未發(fā)現(xiàn)結(jié)果異常，心肌酶和心肌肌鈣蛋白檢查呈陰性的45例受試者作為對(duì)照組納入本項(xiàng)研究。本項(xiàng)研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)①所有患者經(jīng)CAG檢查，至少有1支冠狀動(dòng)脈局部狹窄≥50%，確診為CHD；②入院前3個(gè)月內(nèi)，胸痛誘發(fā)因素、發(fā)病頻率、持續(xù)時(shí)間、疼痛程度、疼痛緩解方式均沒有變化；③具有完整的臨床資料；④由患者或家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②治療前出現(xiàn)嚴(yán)重的意識(shí)障礙、高血壓危象、急性心衰等患者；③不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者；④治療前出現(xiàn)嚴(yán)重的意識(shí)障礙、高血壓危象、急性心力衰竭等患者；⑤合并先天性心臟病、風(fēng)濕性心肌炎、病毒性心肌炎者；⑥合并嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、急慢性嚴(yán)重感染、嚴(yán)重出血傾向者；⑦合并嚴(yán)重的肝腎功能損傷、惡性腫瘤者等。

1.3 方法

1.3.1 血液樣本采集所有患者于入院確診為SAP后第2 d晨起時(shí)采集肘靜脈血置于EDTA抗凝管（美國(guó)BD公司）中，3500 r/min離心5 min，收集上清，置于-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室生化檢查采用SYSMEX XE2100全自動(dòng)血液生化分析儀（日本SYSMEX公司）檢測(cè)心肌肌鈣蛋白（cTnI）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等指標(biāo)。

1.3.3 MIF抗原含量檢測(cè)采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)血清MIF水平，MIF檢測(cè)試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，根據(jù)試劑盒說明書操作進(jìn)行。

1.3.4 MACE參考Montali等[6]文獻(xiàn)中關(guān)于SAP患者M(jìn)ACE評(píng)估，隨訪期間詳細(xì)記錄受訪對(duì)象MACE發(fā)生情況，包括心源性死亡、心律失常、心力衰竭、非致死性急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、采取手術(shù)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建等。以上患者的隨訪時(shí)間為10～18個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為（13.85±4.12）個(gè)月；隨訪方式包括電話隨訪、定期門診隨訪、電話及郵件隨訪等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本資料采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，滿足方差齊性的計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間的數(shù)據(jù)比較；多組間計(jì)量資料比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。采用多元Logistics回歸分析MACE發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）基本一致，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。但是SAP合并高血壓組患者中糖尿病和高脂血癥的發(fā)病率以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）使用史比例明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。同時(shí)SAP患者他汀類藥物和阿司匹林用藥史均高于對(duì)照組受試者（P＜0.05，表1）

2.2 各組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較所有患者均完成隨訪，未有失訪人員。隨訪期間，SAP合并高血壓組共30例（44.12%）患者發(fā)生MACE，MACE的發(fā)病率明顯高于SAP不合并高血壓組患者（P＜0.05）。另外，SAP合并高血壓組患者發(fā)生MACE患者血清MIF水平明顯高于未發(fā)生MACE患者（P＜0.05）。但是SAP不合并高血壓患者發(fā)生MACE患者和未發(fā)生MACE患者血清MIF水平基本一致（P＞0.05）（表2～3）。

2.3 SAP合并高血壓患者生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較SAP合并高血壓組中發(fā)生MACE的患者FPG、TG、TC、LDL-C水平明顯高于未發(fā)生MACE者（P＜0.05，表4）。

表1 三組患者一般情況比較

表2 兩組SAP患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較

表3 不同亞組SAP患者血清MIF水平比較

表4 兩亞組SAP合并高血壓患者血液生化指標(biāo)基線值比較

2.4 MACE發(fā)生多因素相關(guān)性分析經(jīng)Logistic多因素相關(guān)性分析，F(xiàn)PG、MIF升高是SAP合并高血壓患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表5）。

3 討論

穩(wěn)定型心絞痛是目前我國(guó)最常見的心腦血管疾病之一，近些年發(fā)病人數(shù)逐年上升呈年輕化趨勢(shì)，給患者家庭和社會(huì)醫(yī)療增加了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然SAP發(fā)生心肌梗死或死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高，但是通過適當(dāng)?shù)母深A(yù)可以有效地改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量[7]。目前，急診血運(yùn)重建是臨床上治療心肌梗死的主要手段，超過12 h后，缺血心肌往往出現(xiàn)不可逆病變[8]。因此，早期發(fā)現(xiàn)并采取治療措施對(duì)于急性心?；颊呔哂兄匾膬r(jià)值。臨床癥狀及心電圖改變是診斷主要心血管不良事件的重要手段，但是敏感性較低。部分SAP患者發(fā)生心肌梗死后并未表現(xiàn)出典型的臨床癥狀，或者心電圖并無特異性表現(xiàn)[9]。近年來，越來越多的血清學(xué)診斷指標(biāo)稱謂臨床上重要的輔助檢查手段。一方面由于血清學(xué)檢查快速便捷，敏感性較高；另一方面在MACE發(fā)病早期即可表現(xiàn)出異常水平，且可以在疾病進(jìn)展階段保持穩(wěn)定的濃度[10]。

表5 多因素Logistic相關(guān)性分析

近些年，多項(xiàng)研究證實(shí)，易損斑塊的形成以及血管內(nèi)皮慢性炎癥反應(yīng)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)，易損斑塊或破裂斑塊中活化的炎性細(xì)胞表達(dá)水平明顯高于穩(wěn)定斑塊[11]。因此炎性細(xì)胞是影響這一系列病理過程的關(guān)鍵因素，不僅可以釋放大量細(xì)胞因子參與冠心病的發(fā)生和發(fā)展；同時(shí)也可作為炎性細(xì)胞激活或釋放炎性因子參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成[12]。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子是一類具有高度保守系列的多效炎性趨化因子樣細(xì)胞因子，嚴(yán)格受到缺氧、缺血、氧化低密度脂蛋白等因素的調(diào)控[13]。在正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞極少表達(dá)MIF。因此，理論上，MIF對(duì)于MACE發(fā)病早期患者具有較高的敏感性。MACE包括心肌梗死、心律失常、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、心源性休克、心臟驟停等各種心血管事件。

本研究中，SAP合并高血壓患者M(jìn)ACE的發(fā)生率明顯高于不合并高血壓的患者，且SAP合并高血壓組中發(fā)生MACE患者血清MIF水平明顯高于未發(fā)生MACE患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。但是SAP不合并高血壓患者發(fā)生MACE患者和未發(fā)生MACE患者血清MIF水平基本一致，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。另外，經(jīng)Logistic多因素相關(guān)性分析，MIF是SAP合并高血壓患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05。此結(jié)果表明，外周血MIF水平可作為穩(wěn)定型心絞痛合并高血壓患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在生物標(biāo)志物。EPIC-Norfolf前瞻性研究認(rèn)為血清MIF水平對(duì)于可作為冠心病患者心功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但敏感性較弱[14]；而MONICA/KORA研究認(rèn)為血清MIF水平與冠心病的不良預(yù)后無顯著的相關(guān)性[15]。這與本項(xiàng)研究的結(jié)果基本一致。本項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于SAP不合并高血壓患者，血清MIF水平與MACE的發(fā)病率無明顯的預(yù)測(cè)價(jià)值。但是對(duì)于SAP合并高血壓患者，血清MIF水平升高是發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是本項(xiàng)研究仍具有一定的局限性，包括納入患者數(shù)量偏少，隨訪時(shí)間較短等，有待于以后進(jìn)一步探討。

綜上所述，血清高水平MIF可作為穩(wěn)定型心絞痛合并高血壓患者發(fā)生主要心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，對(duì)患者預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)分層具有重要的臨床價(jià)值。