厄貝沙坦或替米沙坦聯(lián)用降壓中成藥療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

許倩，馮雙，胡明

高血壓是威脅人類健康的最常見慢性病之一，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，高血壓患病人群逐年增多，我國已有超過2億人口患有不同程度的高血壓[1]，每年有200萬人死于高血壓，腦卒中導(dǎo)致的死亡71%與高血壓相關(guān)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?dǎo)致的死亡53%與高血壓相關(guān)[2]。2017年柳葉刀的一項(xiàng)最新研究顯示，我國高血壓發(fā)病率為37.2%，治療率、控制率僅為22.9%、5.7%[3]。我國降壓藥物包括化學(xué)藥和中成藥兩大類[4]。與化學(xué)藥相比，基于我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論開發(fā)的降壓中成藥在改善患者臨床癥狀、減少并發(fā)癥、保護(hù)靶器官、避免不良反應(yīng)等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[5]。為考察和比較不同中成藥聯(lián)用化藥治療高血壓的效果和經(jīng)濟(jì)性，本研究擬基于已發(fā)表文獻(xiàn)，對中西聯(lián)合治療方案中較為常用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦或替米沙坦聯(lián)用中成藥治療高血壓的效果進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，在此基礎(chǔ)上采用間接比較和成本效果分析方法，評價(jià)不同中成藥聯(lián)用厄貝沙坦或替米沙坦的相對療效和經(jīng)濟(jì)性，為優(yōu)選高血壓治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 效果數(shù)據(jù)來源

1.1.1 間接Meta分析方法由于同時(shí)比較多個(gè)降壓中成藥聯(lián)用厄貝沙坦或替米沙坦的降壓療效的臨床研究較少。本研究以中成藥聯(lián)用化藥對比化藥單用的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）為基礎(chǔ)，以降壓有效率為療效指標(biāo)，首先對同種治療方案下的多個(gè)RCT采用Meta分析進(jìn)行療效綜合，以RR值作為效應(yīng)指標(biāo)[6]，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之選用固定效應(yīng)模型，α=0.05。然后采用間接比較的方法對不同中成藥聯(lián)用化藥的相對療效進(jìn)行評價(jià)。評價(jià)路徑：通過A+Bvs. B、C+Bvs. B兩種治療方案，通過共同的對比措施B，建立A+Bvs.C+B的比較路徑。在本研究中，A和C分別為不同的降壓中成藥，B為兩藥均聯(lián)用的同一種化學(xué)藥（替米沙坦或厄貝沙坦）。為了盡可能消除A+B方案和B方案之間基線數(shù)據(jù)的差異，本研究采用所有B方案的加權(quán)有效率PB=∑wiPi/∑wi，其中權(quán)重wi等于方差的倒數(shù)乘以RR(A+B)/B、RR(C+B)/B，得到A+B和C+B各自的有效率P(A+B)和P(C+B)。

1.1.2 品種確定與文獻(xiàn)檢索根據(jù)我國《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）》，綜合“治風(fēng)劑＜平肝熄風(fēng)劑/平肝潛陽劑”類中成藥品種選取日均費(fèi)用3元以上納入評價(jià)（丹珍頭痛膠囊、石龍清血顆粒、清肝降壓膠囊、天智顆粒、平眩膠囊、養(yǎng)陰降壓膠囊、松齡血脈康膠囊、全天麻膠囊、安宮降壓丸、天麻鉤藤顆粒、山綠茶降壓片、清腦降壓片）。以“隨機(jī)/試驗(yàn)”“原發(fā)性高血壓”“厄貝沙坦/替米沙坦”“養(yǎng)陰降壓膠囊/松齡血脈康膠囊”為檢索詞檢索CNKI、維普、萬方、Embase、Pubmed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截至2018年4月。篩選其中符合要求的文獻(xiàn)納入分析。

1.1.3 納入排除標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：中成藥聯(lián)用厄貝沙坦（或替米沙坦）或單用厄貝沙坦（或替米沙坦）治療原發(fā)性高血壓的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，是否隨訪和盲法不限；②研究對象：年齡≥18歲的成年原發(fā)性高血壓患者，符合《中國高血壓防治指南（2017年修訂版）》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；③干預(yù)對照措施：干預(yù)組為降壓中成藥聯(lián)用厄貝沙坦或替米沙坦，對照組為單用相應(yīng)的厄貝沙坦或替米沙坦，用藥療程4周以上；④結(jié)局指標(biāo)：根據(jù)降壓幅度計(jì)算得到的降壓有效率。排除二次分析文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.1.4 數(shù)據(jù)提取由2位評價(jià)者獨(dú)立根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊，結(jié)合研究目的和質(zhì)量評價(jià)要求使用Microsoft Excel 2010制作數(shù)據(jù)提取表。所提取的數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份和發(fā)表雜志外，研究設(shè)計(jì)（盲法、隨機(jī)、失訪與退出），研究內(nèi)容（干預(yù)措施、樣本量、療程），研究結(jié)果（結(jié)局指標(biāo)、有效率、不良反應(yīng)）。

1.1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)使用Jadad量表對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。Jadad量表評分系統(tǒng)主要包括三點(diǎn)：①是否提及隨機(jī)/隨機(jī)分配/隨機(jī)分配？②是否提到雙盲，并正確描述雙盲方法？③是否報(bào)告了研究失訪和退出的原因和例數(shù)？該評分系統(tǒng)的滿分為5分，≥3分可認(rèn)為該試驗(yàn)為較高質(zhì)量的研究[7]。

1.2 成本數(shù)據(jù)來源由于高血壓的治療以門診用藥為主，且本次研究納入藥品均為口服制劑，用藥后高血壓癥狀自行緩解，故其中成本僅考慮直接醫(yī)療成本中的藥物成本。在各大平臺查詢各個(gè)藥物在各省的現(xiàn)行有效中標(biāo)價(jià)。通過轉(zhuǎn)換系數(shù)換算得到每種藥物的各個(gè)劑量規(guī)格不同劑型的單劑量中位價(jià)格,以此測算各個(gè)治療方案中的藥物的日均成本和療程成本。

1.3 成本效果分析采用成本效果分析法（CEA），以單用化藥作為間接比較橋梁，分別對各中成藥聯(lián)用化藥的相對有效率和成本進(jìn)行成本效果分析。對于不能確定絕對優(yōu)勢（成本低且療效高者）或絕對劣勢（成本高而療效低者）的藥物治療方案（如果成本較高而療效也較高者），以成本較低方案為基礎(chǔ)進(jìn)行增量成本效果分析（ICER）。查詢《中國統(tǒng)計(jì)年鑒2017》獲知2016年我國人均GDP為53 935元，采用治療方案平均療程對WHO推薦閾值標(biāo)準(zhǔn)1倍GDP，進(jìn)行調(diào)整得到的療程閾值為成本效果閾值。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和納入通過檢索得到84篇文獻(xiàn)，剔重后得到69篇，按納排標(biāo)準(zhǔn)最終納入8篇，文獻(xiàn)檢索排除圖如下（圖1）。其中中成藥聯(lián)用厄貝沙坦的文獻(xiàn)6篇[8-13]，分別為松齡血脈康膠囊、清肝降壓膠囊、天麻鉤藤顆粒；中成藥聯(lián)用替米沙坦的文獻(xiàn)2篇[14,15]，分別為松齡血脈康膠囊和養(yǎng)陰降壓膠囊；納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)對所納入的8篇文獻(xiàn)[8-15]使用Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。Jadad得分見表1。所有研究在文中都提及了隨機(jī)化，其中有3篇[9,12,14]描述了隨機(jī)化的方法。所有研究都未報(bào)告試驗(yàn)盲法。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.3 療效松齡血脈康膠囊聯(lián)合厄貝沙坦對比厄貝沙坦降壓有效率Meta分析合并效用指標(biāo)RR值為1.22（95%CI：1.13～1.32）（圖2），顯示厄貝沙坦聯(lián)用松齡血脈康膠囊療效均優(yōu)于厄貝沙坦。清肝降壓膠囊/天麻鉤藤顆粒合并效用RR值分別為1.10（95%CI：0.96～1.27），1.23（95%CI：0.96～1.57）。綜合松齡血脈康膠囊/清肝降壓膠囊/天麻鉤藤顆粒聯(lián)用厄貝沙坦對比厄貝沙坦研究，計(jì)算得到厄貝沙坦組的樣本量加權(quán)有效率為70.71%。RR值換算得到松齡血脈康膠囊/清肝降壓膠囊/天麻鉤藤顆粒聯(lián)合厄貝沙坦組的相對有效率分別為86.26%、77.78%、86.97%。聯(lián)用替米沙坦時(shí)亦同，養(yǎng)陰降壓膠囊/松齡血脈康膠囊合并效用指標(biāo)RR值分別為1.13（95%CI：1.02～1.25），1.71（95%CI：1.31～2.21）。計(jì)算得到單用替米沙坦組的樣本加權(quán)有效率為75.00%，校正后松齡血脈康膠囊/養(yǎng)陰降壓膠囊聯(lián)合替米沙坦的有效率分別為128.25%、84.75%。

表1 納入研究基本特征

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

圖2 松齡血脈康膠囊聯(lián)用厄貝沙坦對比單用厄貝沙坦降壓有效率的Meta分析森林圖

間接Meta分析顯示，均聯(lián)用厄貝沙坦時(shí)，天麻鉤藤顆粒的降壓有效率高于松齡血脈康膠囊高于清肝降壓顆粒（86.97%＞86.26%＞77.78%）；聯(lián)用替米沙坦時(shí)，松齡血脈康膠囊降壓有效率高于養(yǎng)陰降壓膠囊（128.25%＞84.75%）（表3～4）。

2.4 成本成本測算醫(yī)療服務(wù)提供者角度，以各藥物治療方案療程*藥物日均費(fèi)用進(jìn)行計(jì)算。由于文獻(xiàn)中各方案療程不一，通過提取的各RCT病例數(shù)對RCT療程進(jìn)行加權(quán)，從而得到每種藥物治療方案下的平均加權(quán)療程。參照現(xiàn)行有效各種劑型規(guī)格單劑量中位中標(biāo)價(jià)（表5）以及采用各RCT用藥方案計(jì)算相應(yīng)用藥方案的日均費(fèi)用，根據(jù)平均加權(quán)療程換算得到療程成本（表6）。計(jì)算得到厄貝沙坦單用、松齡血脈康膠囊/清肝降壓膠囊/天麻鉤藤顆粒聯(lián)用厄貝沙坦的療程成本分別為199.20、769.24、1215.39、1238.51元；替米沙坦單用、松齡血脈康膠囊/養(yǎng)陰降壓膠囊聯(lián)用替米沙坦的療程成本分別為353.13、679.40、1037.53元（表7）。

表3 降壓中成藥聯(lián)合厄貝沙坦治療高血壓療效的間接比較

表4 降壓中成藥聯(lián)合替米沙坦治療高血壓療效的間接比較

2.5 成本效果分析以厄貝沙坦作為中間藥，顯示松齡血脈康膠囊、清肝降壓膠囊、天麻鉤藤顆粒聯(lián)用厄貝沙坦以及單用厄貝沙坦時(shí)的療程CER值分別為891.76、1562.67、1424.09，結(jié)果表明單用厄貝沙坦具有較好的成本效果比。且聯(lián)用組日均ICER值由小到大依次為松齡血脈康膠囊＜天麻鉤藤顆粒＜清肝降壓膠囊，即成本效果優(yōu)勢方面聯(lián)用厄貝沙坦時(shí)，松齡血脈康膠囊＞天麻鉤藤顆粒＞清肝降壓膠囊。另外通過增量成本效果分析顯示，天麻鉤藤顆粒聯(lián)用組相對于松齡血脈康聯(lián)用組ICER為66236.63[ICER天-松=（P天+厄-P松+厄）/（C天+厄-C松+厄）]，大于可接受閾值，顯示松齡血脈康膠囊聯(lián)用組較天麻鉤藤顆粒聯(lián)用組更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

表5 納入品種單劑量價(jià)格

以替米沙坦作為中間藥，松齡血脈康膠囊聯(lián)用組相較養(yǎng)陰降壓膠囊聯(lián)用組具有更高的療效和更低的成本，因而松齡血脈康膠囊聯(lián)用組相比養(yǎng)陰降壓膠囊聯(lián)用組更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。松齡血脈康膠囊、養(yǎng)陰降壓膠囊聯(lián)用替米沙坦時(shí)的療程CER值分別529.75和1224.23，替米沙坦CER值為470.84，顯示單用替米沙坦具有較好的成本效果比。聯(lián)用替米沙坦時(shí)，日均ICER值相對大小為松齡血脈康膠囊＜養(yǎng)陰降壓膠囊，二者ICER均小于閾值，即成本效果優(yōu)勢方面聯(lián)用替米沙坦時(shí)松齡血脈康膠囊＞養(yǎng)陰降壓膠囊（表7）。

表6 成本測算表

表7 厄貝沙坦/替米沙坦聯(lián)用中成藥成本效果分析

2.6 敏感性分析基于以上治療方案的療效數(shù)據(jù)4種中成藥聯(lián)用方案的成本數(shù)據(jù)，分別選用聯(lián)用厄貝沙坦的松齡血脈康膠囊、清肝降壓膠囊、天麻鉤藤顆粒的有效率RR值置信區(qū)間的上下限作為有效率變動(dòng)范圍以及成本分別上下浮動(dòng)15%進(jìn)行敏感性分析。敏感性分析顯示（表8），聯(lián)用厄貝沙坦時(shí)，清肝降壓膠囊聯(lián)用組使用合并效應(yīng)指標(biāo)95%CI上限調(diào)整的有效率，清肝降壓膠囊組因其ICER低于天麻鉤藤顆粒組而更有成本效果優(yōu)勢，其他指標(biāo)變化時(shí)三者成本效果相對優(yōu)勢保持穩(wěn)定。當(dāng)中成藥聯(lián)用替米沙坦時(shí)，養(yǎng)陰降壓膠囊聯(lián)用組使用合并效應(yīng)指標(biāo)95%置信區(qū)間上限調(diào)整有效率時(shí)，養(yǎng)陰降壓膠囊聯(lián)用組因ICER大于3倍的療程閾值，該方案完全不具有經(jīng)濟(jì)性。其他指標(biāo)變化時(shí)，成本效果分析結(jié)果保持穩(wěn)定。使用療程閾值為凈效益分析的意愿支付值（WTP）做出不同治療方案的凈效益敏感性分析旋風(fēng)圖，顯示厄貝沙坦聯(lián)用降壓中成藥時(shí)，松齡血脈康聯(lián)用組有效率及成本、天麻鉤藤聯(lián)用組有效率因素變動(dòng)時(shí)，對經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果影響較大（圖3）。而替米沙坦聯(lián)用降壓中成藥時(shí)，松齡血脈康聯(lián)用組有效率和成本因素變動(dòng)時(shí)，對經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果影響較大（圖4）。

表8 單因素敏感分析表

圖3 厄貝沙坦聯(lián)用降壓中成藥敏感性分析旋風(fēng)圖（注：P2：松齡血脈康聯(lián)用組有效率；P3：清肝降壓聯(lián)用組有效率；P4：天麻鉤藤聯(lián)用組有效率；C2：松齡血脈康聯(lián)用組成本；C3：清肝降壓聯(lián)用組成本；C4：天麻鉤藤聯(lián)用組成本）

圖4 替米沙坦聯(lián)用降壓中成藥敏感性分析旋風(fēng)圖（注：P6：松齡血脈康聯(lián)用組有效率；P7：清肝降壓聯(lián)用組有效率；C6：松齡血脈康聯(lián)用組成本；C7：清肝降壓聯(lián)用組成本）

3 討論

3.1 療效評價(jià)血管緊張素Ⅱ受體（AngⅡ）抑制劑，能夠抑制AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，并阻斷所有由AT1受體介導(dǎo)的AngⅡ的作用，起到降壓的效果[16]；且該類藥物具有藥效持久、安全性高、利尿性強(qiáng)等特點(diǎn)，可有效改善患者血壓水平，在臨床上逐漸得到應(yīng)用[17]。由于高血壓屬于多因素疾病，而單一的抗高血壓藥往往只能針對某一方面進(jìn)行調(diào)節(jié)，故單藥控制效果不佳時(shí)，在《高血壓合理用藥指南》第二版中優(yōu)先推薦ACEI/ARB為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。有研究表明這與中醫(yī)藥治療高血壓整體觀點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)理的思想相吻合[18]。松齡血脈康膠囊的有效藥物活性成分具有增加冠脈血管流量、抑制血小板聚集、降低血管的緊張度和硬化程度等功能[19,20]。清肝降壓顆粒能從多環(huán)節(jié)、多層次對高血壓病的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生較優(yōu)藥理效應(yīng)[21]。天麻鉤藤顆粒治療原發(fā)性高血壓可提高臨床療效，改善血管功能和增加抗氧化活性[22]。養(yǎng)陰降壓膠囊則適用于高血壓病肝腎陰虛、肝陽上亢之證[23]。本研究在缺乏中成藥之間療效的直接比較文獻(xiàn)的情況下，選用間接比較的方法得出中成藥之間的相對療效，能為使用降壓中成藥對高血壓患者臨床治療提供參考價(jià)值。本研究納入降壓中成藥的研究數(shù)量少、研究樣本量均較小、研究質(zhì)量偏低，聯(lián)用組出現(xiàn)相對有效率大于100%的情況，故研究結(jié)果有待于進(jìn)一步開展更多不同治療方案的大型的臨床試驗(yàn)加以補(bǔ)充更新。

3.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)本研究納入的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）研究時(shí)限短，對降壓中成藥治療高血壓疾病的長期成本效果還尚待研究。此外因試驗(yàn)中成本不可得的緣故，采用中標(biāo)價(jià)格代替藥物的實(shí)際成本，存在一定缺陷，對藥物實(shí)際成本的測算有待完善。應(yīng)在日后類似的研究中加入高血壓患者相關(guān)生命質(zhì)量指標(biāo)。

聯(lián)用厄貝沙坦時(shí)天麻鉤藤顆粒療效優(yōu)于松齡血脈康膠囊，松齡血脈康膠囊優(yōu)于清肝降膠囊；聯(lián)用替米沙坦時(shí)松齡血脈康膠囊療效優(yōu)于養(yǎng)陰降壓膠囊。經(jīng)濟(jì)性評價(jià)上無論是聯(lián)用替米沙坦還是聯(lián)用厄貝沙坦，松齡血脈康膠囊相比其他中成藥更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。