TARGET數(shù)據(jù)庫的介紹及數(shù)據(jù)提取

呂敏，田國祥，郭曉娟，李豹，張軍，呂軍,5

近年來隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷發(fā)展，兒童腫瘤整體預(yù)后已有大幅度的提升，但是兒童惡性腫瘤依然是兒童期死亡的主要原因?？v觀人類遺傳學(xué)的發(fā)展，不斷有新興技術(shù)被運用于疾病病因的研究中[1]。根據(jù)美國癌癥協(xié)會（ACS）2015年發(fā)布的《全球癌癥事實與數(shù)據(jù)（第三版）》以及全國腫瘤防治研究辦公室、全國腫瘤登記中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2012年全球有16.33萬兒童發(fā)生腫瘤，8萬例兒童因腫瘤死亡；84.0%的腫瘤患兒居住在發(fā)展中國家[2]。TARGET（Therapeutically Applicable Research To Generate Effective Treatments）數(shù)據(jù)庫是采用多組學(xué)方法來確定驅(qū)動兒童癌癥發(fā)生和發(fā)展的分子變化。

TARGET數(shù)據(jù)庫網(wǎng)址：https：//ocg.cancer.gov/programs/target ，打開如圖1所示，左側(cè)標(biāo)目為TARGET的全部內(nèi)容，包括Overview、Research、Collaborators、Publications、Resources、Projects、Using TARGET Data及TARGET Publication Guidelines，點開每項即可查閱詳細內(nèi)容。

圖1 TARGET頁面

1 TARGET介紹

TARGET數(shù)據(jù)庫針對兒童腫瘤，主要疾病項目包括ALL（Acute Lymphoblastic Leukemia），AML（Acute Myeloid Leukemia），KT（Kidney Tumors），MDLS（Model Systems），NBL（Neuroblastoma），OS（Osteosarcoma）。TARGET計劃的目標(biāo)是使用數(shù)據(jù)來指導(dǎo)有效，毒性較小的療法的開發(fā)并通過測序和芯片技術(shù)對兒童癌癥的基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳進行測定并且為每種癌癥生成對應(yīng)的特定的分子變化圖譜并加以計算，進而驗證其生物學(xué)功能，確定促進癌癥生成的功能通路即是由某種基因的破壞改變而引起的，進一步從這些變化中對治療靶點及其預(yù)后標(biāo)志物進行識別，以達到更好的治療目的。點擊DATA ACCESS下拉菜單中的ACCESS TARGET DATA MATRIX選項，如圖2所示即可進入TARGET DATA的頁面。

圖2 TARGET DATA界面

2 TARGET項目

TARGRT目前包括5個項目，內(nèi)容分別是Acute lymphoblastic leukemia（ALL）、Acute myeloid l eukemia（AML）、Kidney Tumors（KT）、Neuroblastoma（NBL）以及Osteosarcoma（OS），并由NCI’s Office of Cancer Genomics和Cancer Therapy Evaluation Program管理。下面分別介紹TARGET五個項目內(nèi)容，并以ALL（Acute Lymphoblastic Leukemia）為例介紹每個項目具體查看方法（圖3）。

2.1 ALL項目ALL（Acute Lymphoblastic Leukemia）即急性淋巴細胞白血病，急性淋巴細胞性白血病是兒童白血病中的主要類型之一，占75%～80%，是兒童惡性腫瘤中發(fā)病率最高的疾病[3]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)手段的發(fā)展，急性淋巴細胞白血病患兒5年內(nèi)無事件生存幾率可達80%以上，但仍有20%左右的患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致死亡[4]。ALL項目中闡明了全面的分子特征，因此通過對患者尤其是高危復(fù)發(fā)患者采用靶向藥物針對性的治療的方案，有以提高患者的治療效果的可能，從而改善其預(yù)后和生存結(jié)果。

圖3 ALL項目

有關(guān)ALL項目詳細的介紹，可以選擇該網(wǎng)頁下方灰色的每一項條目，有更為具體的內(nèi)容，打開之后內(nèi)容如下圖4～7所示，可詳細閱讀。TARGET每個項目都可用此同樣方法進行查看。

圖4 ALL項目內(nèi)容

圖5 ALL階段項目

圖6 ALL項目數(shù)據(jù)對象

圖7 ALL數(shù)據(jù)集

2.2 AML項目AML（Acute Myeloid Leukemia）即急性髓性白血病，是一種源自骨髓中的未成熟白細胞，即成髓細胞的癌癥，約25%的白血病兒童患有AML。兒童AML是發(fā)病率僅次于ALL的一種高度惡性、高度異質(zhì)性的白血病，其發(fā)生和發(fā)展是一個涉及髓系細胞的多基因、多步驟失控的過程[5]，在過去的幾十年中，基于危險度分層的“個體化治療”已使AML患兒的化療誘導(dǎo)緩解率接近90%，而5年生存率也已逐漸上升到了55%～65%[6]。然而，治療失敗和復(fù)發(fā)仍然時有發(fā)生，高達1/3的復(fù)發(fā)率始終是影響AML患兒生存的主要危險因素[7,8]。

因此，如何早期診斷、精確分型、評估預(yù)后并及早預(yù)測復(fù)發(fā)，是目前兒童AML治療的一大難題[9]。TARGET項目則為研究者提供全面的基因組鑒定，以用于發(fā)現(xiàn)研究對象癌癥發(fā)生的基因及表觀遺傳的變化，進而為患兒提出更加有效的治療方案。

2.3 KT項目KT（Kidney Tumors）即腎臟腫瘤。兒童腎臟腫瘤約占兒童癌癥7%。絕大多數(shù)是腎母細胞瘤，但15～19歲青少年腎癌較為常見。醫(yī)療發(fā)達國家臨床研究中，兒童腎母細胞瘤的總體存活率已達90%[10]，是一種在兒童中可治愈的罕見癌癥。但SIOP研究報道，1.6%～5.5%的患兒雖然臨床和影像學(xué)提示為腎母細胞瘤，而術(shù)后病理并不支持[11]。因此希望通過TARGET計劃項目的研究能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤致病的關(guān)鍵分子，尤其是復(fù)發(fā)患者，進而研究出更加有利于患者預(yù)后改善的治療方案。

目前，Kidney Tumors項目已完成的有Wilms tumor（WT）、Clear cell sarcoma of the kidney（CCSK）和Rhabdoid tumors（RT）。

2.4 NBL項目NBL（Neuroblastoma）即神經(jīng)母細胞瘤。神經(jīng)母細胞（neuroblastoma，NB）瘤是兒童最常見的顱外實體腫瘤，年發(fā)病率為0.3/10萬～5.5/10萬，且發(fā)病率逐年上升，已成為嚴(yán)重影響影響兒童身心健康的重要疾病之一，NB占因腫瘤致死的兒童15%[12]。此外，目前的NBL大多治療方案為強化化療，會給存活兒童留下終生的副作用。Paulino等[13]報道對于中樞轉(zhuǎn)移的NB患兒，化療結(jié)合顱腦放療能夠有效緩解局部癥狀，但并不能改變預(yù)后[14]。因此，在TARGET計劃的NBL項目包含全面的分子特征，通過在研究過程中發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確的治療靶點和預(yù)后標(biāo)志物，以有效的改善患者的預(yù)后情況。

2.5 OS項目OS（Osteosarcoma）即骨肉瘤。骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)性惡性腫瘤[15]，研究表明其發(fā)病率隨年齡發(fā)生變化，10歲以內(nèi)患兒的年發(fā)病率為1.7/10萬，而10～19歲間患者的年發(fā)病率則為8.2/10萬[16]。在臨床工作中，OS患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案改進后其生存結(jié)果是得到了有效的改善，但是依然沒有達到理想的治療和預(yù)后效果，而TARGET計劃的OS項目精準(zhǔn)的靶向療法有可能會更大程度的提高患者的治療和預(yù)后效果，促進研究者進行更加深入的研究，為患兒提供更有效和人性化的治療方案。

3 TARGET數(shù)據(jù)的提取

TARGET數(shù)據(jù)庫計劃為選定的一組兒科癌癥生成大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)，并為研究界提供對這些數(shù)據(jù)的訪問權(quán)限。 TARGET數(shù)據(jù)的目標(biāo)是促進兒童癌癥治療靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，并促進將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，更好的為臨床治療提供依據(jù)。

3.1 TARGET數(shù)據(jù)類型TARGET數(shù)據(jù)類型包括哪些，主要如下：臨床數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)，甲基化數(shù)據(jù)，miRNA數(shù)據(jù)，基因表達譜芯片數(shù)據(jù)，全基因組測序數(shù)目，靶向測序數(shù)據(jù)。

3.2 TARGET數(shù)據(jù)提取方法選擇DATA ACCESS下拉菜單中的ACCESS TARGET DATA MATRIX進入頁面，選擇Useing TARGET Data選項進入頁面，如下圖8所示。

圖8 TARGET數(shù)據(jù)進入界面

進入頁面后，是關(guān)于TARGET Data數(shù)據(jù)的詳細介紹，包括TARGET Data的數(shù)據(jù)類型及如何使用數(shù)據(jù)等，詳細介紹點擊進入頁面后可得，如下圖9所示。

圖9 TARGET數(shù)據(jù)介紹

數(shù)據(jù)信息的下載：點擊首頁右上角VIEW TARGET DATA MATRIX箭頭所指選項欄，如下圖10所示，點擊進入頁面。

點開后可看到TARGET DATA數(shù)據(jù)表格如下圖，有藍色、紅色及黑色樣字體，藍色為可下載項，點擊下載需要項目，如下圖11～13所示，即可得到所需數(shù)據(jù)庫：

4 討論

近年來人類基因組計劃的順利實施及進展使人們逐漸認識到，應(yīng)該把基因組作為一個整體來研究其結(jié)構(gòu)、功能及其與環(huán)境的交互影響等[17]。TARGET大數(shù)據(jù)庫針對兒童腫瘤，是由NCI’s Office of Cancer Genomics和Cancer Therapy Evaluation Program管理，具有一定的權(quán)威性，雖然包含的疾病種類較少，但是卻具有更強的針對性。目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域強調(diào)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和模式?？偟膩碚f，腫瘤大數(shù)據(jù)有三個特點：海量數(shù)據(jù)可以突破隨機采樣的限制、腫瘤大數(shù)據(jù)擁有更強的數(shù)據(jù)抗干擾性、腫瘤大數(shù)據(jù)可以讓回顧性臨床數(shù)據(jù)發(fā)揮更多的科研價值。這些特點都能讓精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)揮更大的作用[17]。通過以上的介紹，可以了解到TARGET兒童腫瘤數(shù)據(jù)庫在一定程度上幫助研究者進行更加深入的疾病的研究，進而得出更加精準(zhǔn)的治療方案。

圖10 TARGET數(shù)據(jù)提取

圖11 TARGET數(shù)據(jù)進入界面

圖12 數(shù)據(jù)下載

圖13 下載數(shù)據(jù)文件類型