視神經炎的臨床特征分析及早期視盤和黃斑的改變

付俊霞 馬蕾 吳子旭

視神經炎(optic neuritis，ON)可為中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的早期孤立表現(xiàn)，也可由感染或全身系統(tǒng)性自身免疫性疾病引起[1]。依據最新頒布的中國ON診斷和治療專家共識，ON可分為：(1)特發(fā)性ON，包括特發(fā)性脫髓鞘性ON或多發(fā)性硬化相關性ON(multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON)、視神經脊髓炎相關性ON及其他中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關ON；(2)感染或感染相關的ON；(3)自身免疫性ON；(4)其他無法分類的ON[2]。ON與中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病，如多發(fā)性硬化、視神經脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)密切相關[3]。ON的發(fā)病率高，發(fā)病年齡輕，致盲率高，嚴重影響患者的生活質量，給社會、家庭造成極大的負擔[4]。目前關于ON的臨床研究仍缺乏大樣本、多中心的數(shù)據分析[5]。本研究旨在對山西地區(qū)有詳細臨床實驗室和影像學檢查資料的ON患者進行回顧性研究，為ON的診治和預防提供數(shù)據資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年1月至2018年3月在山西省眼科醫(yī)院眼底病科確診為ON患者的臨床資料。ON的診斷參照美國ON研究小組(optic neuritis study group)2014年提出的標準[6]：(1)伴或不伴眼痛的急性視力下降；(2)神經纖維束損害相關的視野異常；(3)存在相對性傳入性瞳孔功能障礙(relative afferent papillary defect，RAPD)和(或)視覺誘發(fā)電位(visual evoked potentials，VEP)異常；(4)無壓迫性、缺血性、中毒性、遺傳性、代謝性和浸潤性視神經病的臨床和實驗室證據；(5)不具有導致急性視力下降的視網膜疾病和其他眼部、神經系統(tǒng)疾病的臨床和實驗室證據。排除觀察期間同一患者第二次入院的3例及病例資料記錄不全者5例，最終共67例85眼納入研究。所有患者按年齡分為A組(≤18歲)、B組(>18～45歲)、C組(>45歲)三組，對比三組性別、抗體、出院最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、入院BCVA。

1.2 檢測項目所有患者均行眼部檢查：BCVA、眼壓、裂隙燈、眼底照相、VEP、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、30°視野檢查(矯正視力大于0.1者)、眼眶MRI(平掃+增強掃描)檢測等，同時進行常規(guī)血液學檢查：血沉、C反應蛋白、血常規(guī)、肝功能、腎功能、NMO抗體、髓鞘少突膠質糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體。

所有小數(shù)視力轉換成最小分辨角對數(shù)(logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR)視力[7]，其中數(shù)指為2.3 logMAR，手動為2.6 logMAR，光感為2.9 logMAR，無光感為3.0 logMAR。

OCT觀察指標：患者治療前雙眼視盤周圍神經纖維層(peripaillary retinal nerve fiber layer，pRNFL)厚度及8個方位pRNFL厚度，即鼻上方(NU)、上方鼻側(SN)、上方顳側(ST)、顳上方(TU)、顳下方(TL)、下方顳側(IT)、下方鼻側(IN)、鼻下方(NL)；視盤參數(shù)：杯盤面積比、杯盤垂直比、杯盤水平比、盤沿面積、視盤面積、杯容積；黃斑區(qū)神經節(jié)細胞層(macular ganglion cell layer，mGCL)平均厚度、上方mGCL厚度、下方mGCL厚度及黃斑區(qū)神經節(jié)細胞復合體(macular ganglion cell complex，mGCC)的局部丟失體積(focal loss volume，F(xiàn)LV)、整體丟失體積(global loss volume，GLV)。

1.3 統(tǒng)計學分析應用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析。χ2檢驗比較不同年齡組性別、抗體、出院BCVA、入院BCVA及兩種抗體陽性患者出院BCVA、入院BCVA情況。t檢驗對比患眼和健眼pRNFL厚度和8個方位pRNFL厚度、視盤參數(shù)、mGCL厚度及mGCC的FLV、GLV，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。將所有患者的性別、眼別、年齡、發(fā)病季節(jié)、高血壓、糖尿病、對側眼視神經萎縮、高度近視、病程、NMO抗體、MOG抗體、眼眶MRI、視盤水腫等校正后，采用多元線性回歸分析它們與患眼平均pRNFL厚度、視盤參數(shù)之間的關系。對P<0.05者，用Spearman相關分析其與平均pRNFL厚度的相關關系。

2 結果

2.1 基本情況67例(85眼)患者中，發(fā)病季節(jié)：冬季28例(41.8%)，秋季18例(26.9%)，春季16例(23.9%)，夏季5例(7.5%)；發(fā)病年齡7～69(40.1±16.1)歲；雙眼發(fā)病者18例，單眼發(fā)病者49例，其中右眼25例，左眼24例；男24例(35.8%)，女43例(64.2%)，男女比約1.01.8；復發(fā)性ON者8例(11.9%)，其中6例為NMO抗體陽性；49眼(57.6%)入院BCVA小于1.7 logMAR；55例患者發(fā)病前無明確的誘因，6例發(fā)病前有感冒病史，5例有勞累、熬夜、失眠病史，1例頭疼。58例(86.6%)患者從發(fā)病到住院時間在15 d以內。按年齡分組，A組4例5眼、B組36例47眼、C組27例33眼，三組均女性居多；A組MOG抗體陽性者多，B組、C組NMO抗體陽性者多；A組患者入院BCVA≤2.0 logMAR、出院BCVA<1.0 logMAR的患眼均占80.0%，而B組、C組入院BCVA、出院BCVA均相對差，但三組在性別、抗體、出院BCVA、入院BCVA上的差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。見表1。

絕大多數(shù)患者以突發(fā)視力下降和視物遮擋為首發(fā)癥狀就診。67例患者中，MOG抗體陽性者6例9眼，NMO抗體陽性者15例17眼。NMO抗體陽性者入院BCVA、出院BCVA均較MOG抗體陽性者差，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。見表2。

表1 不同年齡組基本情況比較

項目A組B組C組χ2值P值抗體情況/例 NMO抗體(+)0876.0220.083 MOG抗體(+)231性別/例 男11672.5180.305 女32020入院BCVA/眼 >2.0 logMAR120215.2860.097 ≤2.0 logMAR42712出院BCVA/眼 <1.0 logMAR423171.7480.526 ≥1.0 logMAR12416

2.2 OCT檢查結果pRNFL厚度分析：患眼8個方位pRNFL及平均pRNFL厚度均較健眼增厚，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P=0.000，見表3)。視盤參數(shù)分析：患眼較健眼杯盤面積比、杯盤垂直比、杯盤水平比、杯容積均減小，盤沿面積、視盤面積均增大，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P=0.000，見表4)。mGCL厚度分析：患眼與健眼上方、下方和平均mGCL厚度及mGCC的FLV、GLV相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05，見表5)。

2.3 相關性分析多元線性回歸分析：僅年齡、視盤水腫與患眼平均pRNFL厚度相關(r=0.539、0.916，P=0.015、0.000)。Spearman相關性分析：視盤水腫與患眼平均pRNFL厚度存在正相關(r=0.728，P=0.000)，年齡與患眼盤周平均pRNFL厚度不相關(r=0.148，P=0.461)。

表2 NMO和MOG抗體陽性者出院BCVA、入院BCVA情況

項目MOG抗體(+)NMO抗體(+)χ2值P值出院BCVA/眼 ≤2.0 logMAR9(100.0%)6(35.3%)10.0940.002 >2.0 logMAR011(64.7%)入院BCVA/眼 ≤2.0 logMAR9(100.0%)5(29.4%)11.7980.001 >2.0 logMAR012(70.6%)

表3 ON患者患眼和健眼8個方位pRNFL厚度和平均pRNFL厚度比較

方位pRNFL厚度/μm患眼健眼t值P值NU118.20±51.70378.71±14.4976.6050.000SN155.65±49.956110.69±16.0267.6420.000ST178.02±45.797139.14±13.0057.3310.000TU112.25±41.74781.49±14.4636.1850.000TL90.87±41.36265.55±14.4635.1260.000IT178.42±50.061142.10±24.6795.6100.000IN156.71±51.167115.39±18.1776.7430.000NL104.80±48.55368.49±12.5876.5250.000平均138.34±41.561100.20±11.2037.9720.000

表4 ON患眼和健眼視盤參數(shù)比較

項目患眼健眼t值P值杯盤面積比0.166±0.1660.293±0.141-4.4950.000杯盤垂直比0.294±0.2230.470±0.179-4.6980.000杯盤水平比0.398±0.2880.562±0.214-3.7600.000盤沿面積/mm22.419±1.2851.461±0.3846.3910.000視盤面積/mm22.755±1.1882.056±0.2625.2090.000杯容積/mm30.058±0.0750.118±0.117-3.1870.000

表5 ON患眼和健眼上方、下方和平均mGCL厚度及mGCC的FLV、GLV比較

方位患眼健眼t值P值上方mGCL厚度/μm93.33±12.8493.15±9.260.0910.927下方mGCL厚度/μm92.71±12.2693.23±10.60-0.2590.796平均mGCL厚度/μm93.00±12.3193.18±9.83-0.0950.924mGCC的FLV/μm32.52±2.842.40±3.650.2110.833mGCC的GLV/μm36.69±8.465.36±6.900.9850.327

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，ON發(fā)病主要集中于冬季，占41.8%，這與楊超等[8]的春季最高、冬季最低結果不一致。分析其原因，一是我們的研究時間是2017年1月至2018年3月，冬季所占比重大；二是冬季發(fā)生流感幾率較其他季節(jié)多，而流感又是ON常見的誘因，故所得ON冬季發(fā)病率較高。從發(fā)病年齡看，ON可發(fā)生于任何年齡階段，但以>18～45歲者居多。從性別角度看，女性患者居多，男女比例約1.01.8，各年齡段患者均以女性居多，這與周歡粉等[9]的結果相近，但各年齡段患者在性別、抗體情況及出院BCVA、入院BCVA上并未見明顯的統(tǒng)計學差異，這與周歡粉等[9]的結果并不一致。分析其原因可能為：一是本組樣本量太少，由于就診原因A組僅4例患者入選，存在嚴重的偏倚；二是我們研究的僅是患者的出院BCVA，無法代表患者最終的預后BCVA。而與MOG抗體陽性者相比，NMO抗體陽性者入院BCVA差，出院BCVA也相對較差。Zhao等[10]在對225例ON患者6個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，NMO抗體陽性者與MOG抗體陽性者pRNFL厚度均較抗體陰性者變薄，盡管NMO抗體陽性者與MOG抗體陽性者間pRNFL厚度無明顯差異，但MOG抗體陽性者與兩種抗體陰性者視力預后并無明顯差異，而NMO抗體陽性者預后視力明顯較差。本研究結果示，NMO抗體、MOG抗體與平均RNFL的厚度并未發(fā)現(xiàn)相關性，一方面是本組樣本量較小，67例中僅6例(9眼)MOG抗體陽性，15例(17眼)NMO抗體陽性，代表性較差；另一方面，研究時間點不同，我們所得pRNFL厚度均為ON發(fā)病初期(15 d內)，早期由于視盤水腫，測得pRNFL均增厚。下一步我們將擴大樣本量，并增加隨訪時間，對不同抗體陽性的患者與健康對照者進行比較。此外，NMO抗體和MOG抗體攻擊的是視神經周圍的星形膠質細胞和少突膠質細胞，pRNFL厚度反映的是視網膜神經節(jié)細胞(retinal ganglion cell，RGC)的軸突損傷情況，患者的預后視力不單由盤周RGC決定，包繞視神經的少突膠質細胞和星形膠質細胞的損傷情況與視力預后也密切相關。

對健眼、患眼參數(shù)的比較發(fā)現(xiàn)，早期ON患眼由于視盤水腫，盤周各個方位pRNFL厚度均增加，杯容積縮??；杯盤面積比、水平比、垂直比均減??；視盤面積、盤沿面積均增大。且視盤水腫與患眼平均pRNFL厚度呈正相關。這與程鋼煒等[11]、黃劍鋒等[12]的研究結果一致。

Garas等[13]研究得出，在急性MS-ON發(fā)作1周之內，頻域OCT示盤周平均和顳側pRNFL均增厚，之后pRNFL變薄直到穩(wěn)定期，他們認為早期顳側神經纖維軸突損害更為多見，早期的視盤和盤周水腫掩蓋了神經纖維層的丟失。我們在本研究中并未得到類似結果。但文獻的研究對象是白種人，不知是否與不同種族、不同類型的ON引起的早期視盤水腫情況存在差異有關，這是我們下一步研究的內容。

早期健眼與患眼mGCL厚度并未存在明顯的差異，這與程鋼煒等[11]、黃劍鋒等[12]、馬南南等[14]的結果均不一致。我們分析其差異的原因在于研究對象選取的不同。黃劍鋒等[12]的研究對象為發(fā)病后處于緩解期的MS-ON患者，程鋼煒等[11]的研究對象為1～5 d內視力下降的疑似ON急性發(fā)作的MS患者，馬南南等[14]的研究對象為BCVA> 0.1的ON患者。本研究中49眼(57.6%)入院BCVA小于1.7 logMAR，58例(86.6%)患者從發(fā)病到住院時間在15 d以內，考慮ON的發(fā)病類型、發(fā)病階段、發(fā)病急緩、發(fā)病時的視力情況對黃斑區(qū)RGC可能有影響。Garas等[13]在長期的隨訪中發(fā)現(xiàn)，mGCC最能真實地反映RGC的丟失情況，是評估視網膜結構改變最有意義的指標。但本研究患眼與健眼mGCC的FLV和GLV未見明顯差異。視網膜上約1/2的RGC分布在黃斑區(qū)，針對mGCC的改變我們需進行長期隨訪。Kupersmith等[15]對33例ON患者的研究發(fā)現(xiàn)，ON發(fā)作1～2個月內RGC胞體和樹突發(fā)生的形態(tài)學改變可代表RGC永久性的損害、丟失，故在反映ON所致的早期視神經損害方面，視網膜GCL和內叢狀層變薄較RNFL變薄更為敏感。提示我們下一步可以增加GCL和內叢狀層厚度的測量，將其與RNFL厚度作比較。

本研究的不足之處在于樣本量較小，從發(fā)病到住院時間長短不一，不能全面地反映早期ON患者的視網膜情況，且未對研究對象進行隨訪觀察。下一步我們將針對特定抗體類型的ON患者進行更詳細地隨訪及觀察。