A型肉毒毒素與復(fù)方倍他米松序貫治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的療效觀察

紀紅 許莉莎 宮為大 張鳳平 許鳳麗

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染引起，主要臨床表現(xiàn)為局部皮膚皰疹及受損區(qū)神經(jīng)炎癥。急性期經(jīng)積極治療后仍有約5%～30%患者會發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛（post herpetic neuralgia，PHN），PHN是指皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的疼痛[1]。隨著患者年齡增長PHN發(fā)病率逐漸增高。年齡＞60歲及伴有基礎(chǔ)疾病的老年人，機體免疫力低下時，脊神經(jīng)感覺支易發(fā)生嚴重變性甚至損毀，導(dǎo)致感受疼痛的閾值降低，機體痛覺超敏，發(fā)生后遺神經(jīng)痛的比例明顯增高，文獻報道可達65%～75%[2-3]。帶狀皰疹引發(fā)神經(jīng)痛的治療，一直是臨床不斷研究的課題，常規(guī)治療多采用神經(jīng)營養(yǎng)藥物及鈣通道調(diào)節(jié)劑，如甲鈷胺、維生素B1、加巴噴丁、普瑞巴林等，部分患者神經(jīng)痛可改善，但需長期用藥，不良反應(yīng)較為明顯如難以耐受的頭昏、乏力、嗜睡等。本科采用A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）和復(fù)方倍他米松序貫注射治療PHN，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取本科2014年10月至2018年5月就診的 PHN 患者 60例，年齡 51～84（68.47±8.52）歲。皰疹累及區(qū)域：頭面部19例，累及臂叢經(jīng)10例，累及肋間神經(jīng)22例，累及腰骶叢9例。合并糖尿病5例、高血壓19例，腦卒中7例。采用隨機數(shù)字表法將患者分成3組，每組20例。A組采用復(fù)方倍他米松+利多卡因局部注射治療；B組采用BTX-A局部注射治療；C組為序貫治療組，先用復(fù)方倍他米松+利多卡因治療，后應(yīng)用局部注射BTX-A。3組患者性別、年齡、病程等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。納入標準：（1）符合帶狀皰疹皮損治愈后疼痛持續(xù)存在1個月以上，視覺模擬評分法（VAS）評分＞5分；（2）患者意識清楚，同意接受BTX-A及復(fù)方倍他米松注射治療，并簽署治療知情同意書；（3）能按要求復(fù)診及隨訪；（4）無糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌、嚴重肝腎功能異常、全身性感染、癲癇病史；（5）糖尿病、高血壓者血糖、血壓控制穩(wěn)定。排除標準：（1）凝血功能障礙、疼痛區(qū)域皮膚感染、急性心肌梗死、認知障礙、消化系統(tǒng)潰瘍；（2）1周內(nèi)使用喹諾酮類藥物或加重神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的藥物；（3）嚴重過敏體質(zhì)；（4）有面癱、角膜皰疹，視神經(jīng)損害；（5）患有神經(jīng)肌肉接頭疾病者；（6）有嚴重骨質(zhì)疏松。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法 A組采用復(fù)方倍他米松+利多卡因局部注射治療，1次/10d，共注射3次；B組采用BTX-A局部注射治療，共注射1次；C組先用復(fù)方倍他米松+利多卡因治療，10d后局部注射BTX-A，均注射1次。復(fù)方倍他米松使用方法：用0.9%氯化鈉注射液4ml+復(fù)方倍他米松注射液（國藥準字J20080062,規(guī)格：1ml，上海先靈葆雅制藥有限公司）1ml+2%利多卡因（國藥準字H42022427，規(guī)格：5ml，武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限責任公司）5ml，共 10ml，用 1ml注射器分裝，注射針頭與皮膚呈45°，采用菱形皮內(nèi)注射，深度0.5～1mm，注射部位選擇沿神經(jīng)走行方向，痛感較強區(qū)域進行多點注射，每2cm注射0.3～0.5ml，注射后局部出現(xiàn)皮試樣皮丘。BTX-A使用方法：用0.9%氯化鈉注射液4ml+100U BTX-A（國藥準字S10970037，100U，蘭州生物制品研究所有限責任公司）配成25U/ml的濃度，用1ml注射器分裝，皮內(nèi)注射，注射部位同復(fù)方倍他米松，每隔2～3cm：軀干及四肢注射5U；口周注射1.25～2.5U；眼輪匝肌注射2.5U。若疼痛范圍＜20cm2，總量＜100U；若疼痛范圍＞20cm2，增加BTX-A用量，總量＜200U。

1.3 療效評定 3組注射前及注射治療后10d、1個月、3個月分別采用VAS評價疼痛程度，總分0～10分，分數(shù)越高說明疼痛越嚴重；采用睡眠質(zhì)量量表（self-rating scale of sleep，SRSS）評價睡眠質(zhì)量，總分 10～50 分，分數(shù)越高說明睡眠質(zhì)量越差，分數(shù)越低說明睡眠質(zhì)量越好。3組治療前后療效均由同一位醫(yī)師進行評定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；組內(nèi)比較采用配對t檢驗；3組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后VAS、SRSS評分比較 3組患者治療前VAS和SRSS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療10d后3組VAS評分均較治療前下降，A組和C組VAS評分均低于B組，兩組組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；治療1個月后3組VAS及SRSS評分均較治療前下降，3組VAS及SRSS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療3個月時3組VAS及SRSS評分均較治療前下降，C組VAS和SRSS評分均低于B組，B組VAS和SRSS評分均低于A組，兩組組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2、3。

表2 3組患者治療前后VAS評分比較

表3 3組患者治療前后SRSS評分比較

2.2 不良反應(yīng) A組中2例有糖尿病病史的患者在注射復(fù)方倍他米松后出現(xiàn)血糖一過性升高，較注射前升高2～5mmol/L，未調(diào)整糖尿病用藥，監(jiān)測血糖在2～3d左右自行下降至注射前水平。B組和C組各有1例患者注射BTX-A后輕度面部不對稱1例，均在10、21d時自行好轉(zhuǎn)。C組1例患者空腹血糖升高2mmol/L，2d后恢復(fù)至注射復(fù)方倍他米松前。3組患者均有不同程度的注射時疼痛，頭面部注射時稍明顯，均可忍受。

3 討論

PHN常持續(xù)1年以上，患者睡眠、生活質(zhì)量和情緒均會受到不同程度影響，常伴有焦慮或抑郁、睡眠障礙，生活質(zhì)量受到嚴重影響。VZV是親神經(jīng)病毒，感染后可以長期潛伏在脊神經(jīng)后根，在機體抵抗力下降時病毒伺機再次生長繁殖，并沿神經(jīng)纖維轉(zhuǎn)移至皮膚，受侵犯的神經(jīng)和皮膚產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)神經(jīng)痛和皮膚皰疹。PHN的發(fā)生機制尚不完全清楚，可能的原因與外周敏感性增強、中樞敏感性增強、炎癥反應(yīng)等有關(guān)。外周敏感性增強為外周感覺神經(jīng)損傷后，感覺神經(jīng)元病理改變，外周感受器功能異常、產(chǎn)生疼痛，同時也可使正常的神經(jīng)元受累而產(chǎn)生感覺疼痛；脊髓抑制性神經(jīng)元的功能降低，引起疼痛信號放大并傳遞至外周[4-5]。臨床規(guī)采藥物口服治療，如甲鈷胺、維生素B1營養(yǎng)神經(jīng)藥物及鈣通道阻滯劑加巴噴丁、普瑞巴林、臭氧治療[6-7]、持續(xù)硬膜外陣痛泵[8]應(yīng)用等?？诜幬镏委熡胁糠只颊忒熜Р患?，或不良反應(yīng)明顯而不得不停藥；臭氧治療常與自體血回輸聯(lián)合應(yīng)用，部分患者治療前會有顧慮；持續(xù)硬膜外陣痛泵一般需麻醉科介入操作。局部神經(jīng)阻滯治療為近年研究較多的治療方法，常用藥物有復(fù)方倍他米松、BTX-A等。

復(fù)方倍他米松為長效糖皮質(zhì)激素，含有兩種有效成分為可溶性與微溶性倍他米松酯，每支含二丙酸倍他米松按倍他米松計為5mg和倍他米松磷酸鈉按倍他米松計為2mg，倍他米松磷酸鈉吸收快迅速起效，在給藥后1h達血漿峰濃度，單劑量給藥后的血漿半衰期為3～5h，排泄24h，生物半衰期為36～54h；而二丙酸倍他米松吸收緩慢,代謝也緩慢，排泄需10d以上。復(fù)方倍他米松皮內(nèi)和皮損內(nèi)注射給藥，有快速、強大而非特異性的抗炎癥反應(yīng)作用。在炎癥初期，抑制毛細血管擴張，減輕滲出和水腫，抑制白細胞的浸潤和吞噬，從而減輕炎癥癥狀；在炎癥后期，抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織的生成。復(fù)方倍他米松治療PHN有多種注射方式，不同注射方式療效不盡相同。王佩芳等[9]通過對比皮內(nèi)注射、肋間神經(jīng)注射、椎旁注射3種給藥途徑，結(jié)果顯示皮內(nèi)注射途徑相對于另外兩種途徑療效更為顯著，操作簡單，安全有效。本研究也采用皮內(nèi)注射方法治療PHN結(jié)果顯示治療后VAS評分、SRSS評分均明顯下降，療效顯著。李茜等[10]采用復(fù)方倍他米松皮下注射治療PHN，發(fā)現(xiàn)注射2～3次療效好于注射1次，注射4～5次與注射2～3次療效相同，多次注射療效并不增加。本研究中復(fù)方倍他米松組，采用每10d注射1次，共注射3次，取得良好的療效，與該研究結(jié)果基本一致。

BTX-A治療疼痛PHN的機制可能與其作用于神經(jīng)肌肉接頭突出前膜，抑制乙酰膽堿釋放，產(chǎn)生化學(xué)性去神經(jīng)支配作用有關(guān)；BTX-A還可促進內(nèi)源性阿片肽釋放，使β-內(nèi)啡肽含量增高，抑制感覺神經(jīng)傳遞P物質(zhì)，阻斷疼痛沖動的傳遞，減輕疼痛[11-12]。臨床應(yīng)用BTX-A皮內(nèi)注射治療PHN等已證實有較好的療效，Apalla等[13]觀察BTX-A皮內(nèi)注射治療PHN，注射后2周VAS評分和睡眠問卷評分均明顯下降，療效可持續(xù)16周。原永康等[14]采用BTX-A注射與利多卡因?qū)φ罩委烶HN，結(jié)果顯示注射BTX-A與利多卡因注射治療PHN，1個月和3個月時比較McGill疼痛問卷評分明顯下降，BTX-A療效好于利多卡因。宋金輝等[15]觀察BTX-A治療PHN，隨訪觀察6個月，VAS評分明顯下降，疼痛緩解維持時間較長。本研究采用BTX-A皮內(nèi)注射治療PHN,1次注射，隨訪3個月亦取得明顯療效，VAS評分和SRSS評分均明顯下降，取得滿意效果。Ding等[16]對58例PHN進行皮下注射BTX-A觀察VAS、神經(jīng)病疼痛量表、生活質(zhì)量評價量表評分、PHN發(fā)作時嚴重程度、發(fā)作頻率等，治療后止痛藥使用減少，神經(jīng)痛療效顯著，且注射相關(guān)不良反應(yīng)非常少，尤其是對止痛藥反應(yīng)不佳的患者療效更明顯。

本研究采用BTX-A與復(fù)方倍他米松序貫治療PHN，利用復(fù)方倍他米松迅速起效的特點，可快速控制疼痛癥狀，在復(fù)方倍他米松注射后10d后疼痛明顯緩解后進行BTX-A注射維持療效長期療效。復(fù)方倍他米松屬長效糖皮質(zhì)激素，起效快，半衰期10d，作用維持3～4周，而BTX-A注射后一般3d～1周起效，療效漸達高峰，最長維持6個月。兩種藥物序貫治療可以減少復(fù)方倍他米松注射次數(shù)，減少激素的不良反應(yīng)以及注射引起的疼痛不適，延長疼痛緩解時間。本研究采用BTX-A與復(fù)方倍他米松各注射一次序貫療法治療結(jié)果顯示治療10d時A組和C組疼痛減輕情況好于B組，3個月時B組及C組疼痛減輕情況好于A組，顯示出序貫治療PHN起效快，療效維持時間久的優(yōu)點。

本研究在治療過程中A組2例有糖尿病病史的患者注射復(fù)方倍他米松后出現(xiàn)血糖一過性升高，較注射前升高2～5mmol/L，未調(diào)整糖尿病用藥，監(jiān)測血糖在2～3d左右自行下降至注射前水平。C組1例空腹血糖升高2mmol/L，2d恢復(fù)至注射復(fù)方倍他米松前。B組和C組各有1例注射BTX-A后輕度面部不對稱1例，均在10及21d時自行好轉(zhuǎn)，并未如面肌痙攣注射BTX-A出現(xiàn)明顯的口角歪斜或閉眼困難[17]，可能與本研究注射部位為皮內(nèi)注射，而治療偏側(cè)面肌痙攣為肌肉注射有關(guān)。本研究中盡管患者存在多種基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、高血壓、腦梗死等，注射過程中及注射后未出現(xiàn)基礎(chǔ)疾病的明顯變化及系統(tǒng)性不良反應(yīng)和疼痛加重，這說明BTX-A與復(fù)方倍他米松序貫治療PHN是相對安全的。

綜上所述，本研究結(jié)果表明BTX-A與復(fù)方倍他米松序貫治療PHN，起效快，療效維持時間久、痛苦小，患者依從性好，有較高的安全性，值得推廣應(yīng)用。