Rotor綜合征1例

王芳 金敬波 鐘珊珊 彭昱 田雪麗

患者女，22歲。因“反復(fù)眼黃、顏面、皮膚、發(fā)黃8年”于2018年8月17日收入寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院。患者8年前無明顯誘因下出現(xiàn)鞏膜黃染，伴顏面皮膚發(fā)黃，無發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、行為異常、走路不穩(wěn)等癥狀，多次行肝功能檢查示膽紅素增高，但具體病因不詳。2個(gè)月前患者眼黃再次出現(xiàn)，伴乏力，在寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院查肝功能：ALT正常，TBil 94.4μmol/L，DBil63.7μmol/L，IBil30.7μmol/L；乙型肝炎血清標(biāo)志物：抗-HBs陽性，抗-HBs陽性，甲、丙、丁、戊型肝炎抗體陰性；肝臟彩超檢查示：肝光點(diǎn)稍粗；上腹部增強(qiáng)MRI檢查：未見異常。門診擬“黃疸待查”收住入院。既往史：患者有“蕁麻疹”病史多年；有“濕疹”1年；有“月經(jīng)不規(guī)律”及“多囊卵巢”病史，月經(jīng)周期60～90d不等。家族史：父母親無肝病史，哥哥既往有TBil增高情況（在30μmol/L以內(nèi)），未詳細(xì)檢查，現(xiàn)狀況良好。

入院體格檢查：體溫37.1℃，脈搏86次/min，呼吸20次/min，血壓123/83mmHg；神志清，精神可，皮膚、鞏膜黃染，無肝掌、蜘蛛痣，撲翼樣震顫陰性，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，心音中等強(qiáng)度，未聞及明顯病理性雜音。腹平軟，未見腹壁靜脈曲張，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)叩擊痛陰性，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音4次/min，雙下肢無水腫。病理性反射未引出。

入院后輔助檢查：胸部CT平掃未見明顯異常改變，前上縱隔有高密度影（考慮未退化胸腺組織）；心臟彩超檢查未見異常；血WBC 5.9×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.80×109/L，中性粒細(xì)胞47.5%，淋巴細(xì)胞 42.0%，單核細(xì)胞 8.2%，嗜酸性細(xì)胞 1.4%，RBC 4.38×1012/L，Hb 131g/L，PLT219×109/L。ALT14U/L，AST24U/L，ALP 54U/L，γ-GGT 11U/L，TBil98.7 μmol/L，DBil 66.6μmol/L，IBil32.1μmol/L，TC 4.43mmol/L，TG 0.85mmol/L，免疫球蛋白 G 21.90g/L，免疫球蛋白A 1.55g/L。甲胎蛋白、癌胚抗原、鐵蛋白、糖類抗原125、糖類抗原15-3、糖類抗原19-9正常。血ESR正常。IgG40.976g/L。銅藍(lán)蛋白170mg/L，24h尿銅正常。轉(zhuǎn)鐵蛋白 1.83g/L，鐵 17.2μmol/L，總鐵結(jié)合力56.5μmol/L，鐵飽和度30.4%。EB病毒核酸檢測(cè)＜4.00E+02copies/ml。梅毒螺旋體酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)陰性，梅毒甲苯胺紅試驗(yàn)，HIV抗體陰性。甲狀腺功能正常。凝血功能正常。血吸蟲抗體陰性。自身免疫性肝病抗體陰性。眼科檢查示：未見K-F環(huán)。

入院后給予護(hù)肝、退黃治療，膽紅素下降不明顯。為明確黃疸原因，在超聲引導(dǎo)下行肝穿刺活檢術(shù)，取肝組織標(biāo)本2條，肝臟病理學(xué)檢查提示肝組織結(jié)構(gòu)尚可，散在少量點(diǎn)狀壞死，匯管區(qū)小膽管增生、纖維化不明顯，肝細(xì)胞內(nèi)膽色素易見（圖1）。免疫組化提示CK19（小膽管+），CD34（血管+）。馬松三色染色提示膠原纖維增生不明顯，網(wǎng)狀纖維染色未見明顯塌陷。病理診斷：慢性肝炎伴膽色素沉積。

鑒于臨床表現(xiàn)符合高膽紅素血癥，但原因不夠明確，故將肝穿刺標(biāo)本送請(qǐng)上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡錫琪教授會(huì)診，結(jié)果如下：肝穿刺標(biāo)本相當(dāng)于10余個(gè)小葉范圍，小葉情況完好，小葉內(nèi)未見肝細(xì)胞變性和壞死，門管區(qū)無炎癥。網(wǎng)狀纖維染色及馬松染色顯示網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)完好。HBsAg陰性，HBcAg陰性，銅染色陰性，亞鐵氰化鉀陰性，CK19顯示門管區(qū)小膽管無異常。診斷：結(jié)合臨床高膽紅素血癥，以DBil升高為主，故綜合患者病情，最終診斷為Rotor綜合征。

圖1 肝臟組織病理切片所見（HE染色，×40）

討論Rotor綜合征是遺傳性結(jié)合膽紅素增高Ⅱ型，屬于罕見的常染色體隱性遺傳疾病。由于肝細(xì)胞攝取游離膽紅素和排泄結(jié)合膽紅素均有先天性缺陷，致血中結(jié)合膽紅素增高[1-2]。本征是一種隱性基因遺傳病，雖然父母帶有隱性致病基因，表面上正常無恙，可是母親每次懷孕時(shí)，胎兒就有25%的機(jī)會(huì)從父母雙方各自獲得致病基因而患上遺傳病[3]。同其父母一樣，胎兒有50%的機(jī)會(huì)帶有隱性致病基因，而只有25%的胎兒完全正常。本綜合征發(fā)病年齡幾乎均在20歲以下，男女無差別，主要表現(xiàn)為黃疸，一般沒有其他癥狀，有時(shí)易疲勞、食欲不振、腹痛[1-3]，可能因?yàn)楦腥尽言?、服用口服避孕藥物、飲酒等而出現(xiàn)黃疸，查體肝臟大小正?；蜉p度增大，肝活檢無異常，基因測(cè)序可見SLCO1B基因突變[2，4-5]。Rotor綜合征分子機(jī)制尚未明確，有報(bào)道稱可由有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B3功能缺失導(dǎo)致[6]，另有報(bào)道稱有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1和OATP1B3缺乏可通過中斷結(jié)合膽紅素再攝取進(jìn)入肝臟導(dǎo)致Rotor綜合征[7]；近年也有研究報(bào)道特定的內(nèi)含子LINE-1插入基因組可導(dǎo)致Rotor綜合征表型，這些基因突變機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究[8]。

由于Rotor綜合征與Dubin-Johnson綜合征兩者的臨床表現(xiàn)相似，且多以DBil增高為主因而較易混淆，兩者的鑒別方法主要是肝活檢[2]。Dubin-Johnson綜合征患者肝組織多為黑色、墨綠色或灰黑色[2，9]；而Rotor綜合征患者肝臟顏色正常，肝臟病理學(xué)檢查基本正常。該患者通過肝臟穿刺活體組織檢查示肝小葉結(jié)構(gòu)基本正常，小葉內(nèi)未見明顯肝細(xì)胞變性和壞死，門管區(qū)無炎癥，纖維化不明顯，且銅、鐵染色陰性，結(jié)合其血清直接與間接膽紅素升高，以DBil升高為主，再結(jié)合外周血肝炎病毒全套、自身免疫性肝病抗體陰性等，得以與Dubin-Johnson綜合征及肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等區(qū)分，診斷為Rotor綜合征。

Rotor綜合征目前暫無特殊療法，可不必治療。這種病沒有特效藥物，有學(xué)者使用苯巴比妥來促進(jìn)膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)及排泄。本病的預(yù)后良好，肝功能正常，肝酶沒有上升，肝臟也未出現(xiàn)腫大，遠(yuǎn)期不會(huì)演變?yōu)楦伟┗蚋斡不痆1，3-4]。患者的壽命也正常，病情不會(huì)惡化。

總結(jié)本病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，臨床上對(duì)于不明原因的黃疸在懷疑Rotor綜合征時(shí)，應(yīng)注意與病毒性肝炎、梗阻性黃疸、Dubin-Johson綜合征、EB病毒感染等疾病鑒別。必要時(shí)應(yīng)及早行肝臟穿刺活體組織檢查及基因檢測(cè)，以明確病因，從而減少誤診、誤治的發(fā)生，減輕患者精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。