康柏西普和雷珠單抗治療濕性老年性黃斑變性的效果比較

梁曉東，黃曉燕，曾振培，葉良生 （廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科，廣東湛江 524003）

老年性黃斑變性又稱為年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，常見(jiàn)于中老年患者，是一種黃斑區(qū)視網(wǎng)膜出現(xiàn)慢性進(jìn)行性病變的疾病，伴隨有進(jìn)行性視力損害，是50歲以上群體致盲的主要原因[1-2]。我國(guó)AMD發(fā)病率約10%，其中2%患者的年齡為50～65歲，而超過(guò)75歲患者發(fā)病率高達(dá)25%以上。臨床上將AMD分為干性及濕性兩類，其中濕性AMD(wAMD)是視網(wǎng)膜色素上皮與生長(zhǎng)因子失衡，導(dǎo)致促血管生長(zhǎng)因子上調(diào)，抑制因子下調(diào)，誘發(fā)形成脈絡(luò)膜新生血管(CNV)，最終導(dǎo)致盤狀瘢痕，引起視網(wǎng)膜脫落，損害視力[3-4]。wAMD在AMD中占比僅為10%，但病情發(fā)展迅速。臨床治療wAMD方式較多，其中抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物可有效抑制新生血管生長(zhǎng)，療效較好[5]。目前，常使用的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普，其中貝伐單抗可抑制新生血管生長(zhǎng)并減輕血管滲漏，但主要應(yīng)用于治療腫瘤；雷珠單抗相比貝伐單抗活性更高，已于2011年被我國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于臨床治療wAMD；康柏西普和阿柏西普則均為新型抗VEGF重組融合蛋白，但康柏西普受體親和度更高，且包括第四結(jié)合域?；诖耍狙芯客ㄟ^(guò)比較康柏西普和雷珠單抗治療wAMD的效果，旨在為臨床用藥提供指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年6月到我院就診的wADM患者60例共60只眼。按隨機(jī)數(shù)字表法分為雷珠單抗組和康柏西普組，每組30例。雷珠單抗組年齡50～70歲，平均(60.03±6.05)歲；男13例，女17例；病程3～9個(gè)月，平均(6.14±0.62)個(gè)月；CNV分型包括經(jīng)典型18例，隱匿型9例，微小經(jīng)典型3例?？蛋匚髌战M年齡52～71歲，平均(60.14±6.08)歲；男15例，女15例；病程3～9個(gè)月，平均(6.11±0.61)個(gè)月；CNV分型包括經(jīng)典型16例，隱匿型10例，微小經(jīng)典型4例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過(guò)光學(xué)相干斷層掃描(optical Coherence tomography，OCT)、裂隙燈等檢查確診為wAMD患者；(2)未接受其他相關(guān)治療；(3)患者及醫(yī)院倫理會(huì)均同意該研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的高血壓、糖尿病等全身疾病；(2)合并惡性腫瘤患者；(3)已形成盤狀瘢痕患者；(4)影響屈光介質(zhì)透明度或視網(wǎng)膜病變的眼病患者；(5)CNV非繼發(fā)于wAMD患者；(6)精神疾病者；(7)有白內(nèi)障、青光眼等手術(shù)史者；(8)合并影響視力及黃斑功能的其他疾病患者；(9)對(duì)所用藥物過(guò)敏者；(10)無(wú)法進(jìn)行玻璃體腔注射者。

1.3 治療方法

兩組患者均在治療前給予左氧氟沙星眼液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20103148，江蘇漢晨藥業(yè)有限公司，5 mL)，1滴/次，4次/d，使用3 d。術(shù)前給予托吡卡胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H20044926，邯鄲康業(yè)制藥有限公司，5 mL)充分散瞳，局麻后呈仰臥位，消毒鋪巾，沖洗結(jié)膜囊；采用無(wú)菌注射器抽取0.05 mL藥物在角膜緣后3.5 mm位置穿刺進(jìn)入玻璃體進(jìn)行注射，完畢后退出針頭，通過(guò)干棉簽輕壓1 min以上，包扎。雷珠單抗組采用雷珠單抗(注冊(cè)號(hào)S20170003，Novartis Pharma Schweiz AG公司，10 g/L)治療，康柏西普組采用康柏西普(國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，成都康弘生物科技有限公司，10 g/L)治療。術(shù)后患者均給予妥布霉素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20063913，河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠，8 mL：24 mg)，1滴/次，4次/d，持續(xù)5 d。兩組患者每月治療1次，連續(xù)治療3次，最后1次治療后進(jìn)行復(fù)查。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前后VEGF、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試劑盒購(gòu)于上?？道噬锕荆?2)檢測(cè)兩組患者治療前后早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變(ETDRS)視力表視力、黃斑中央?yún)^(qū)視網(wǎng)膜凹厚度(CMT)和眼壓(IOP)；(3)檢測(cè)兩組患者治療前后視覺(jué)電生理指標(biāo)，包括閃光視網(wǎng)膜電圖(FERG)中a波、b波的潛時(shí)值及波幅；(4)檢測(cè)兩組患者治療前后睫狀后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)和阻力指數(shù)(RI)；(5)統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS17.0處理。計(jì)量資料滿足正態(tài)性且方差齊，采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，不滿足正態(tài)性分布采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清VEGF和CRP水平的比較

治療前，兩組患者VEGF和CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，康柏西普組的VEGF和CRP均低于雷珠單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后ETDRS、CMT和IOP的比較

治療前，兩組患者ETDRS、CMT和IOP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，康柏西普組ETDRS高于雷珠單抗組，而CMT和IOP則低于雷珠單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后視覺(jué)電生理指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者視覺(jué)電生理指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，康柏西普組a波、b波潛時(shí)值低于雷珠單抗組，波幅則高于雷珠單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后睫狀后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較

治療前，兩組患者睫狀后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，康柏西普組的PSV和EDV均高于雷珠單抗組，而RI則低于雷珠單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。詳見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)眼壓升高、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥。

3 討論

AMD是目前危害老年患者視力最嚴(yán)重的疾病之一，其造成的視力損傷不可逆[6]。AMD按照眼底不同表現(xiàn)分為干性和濕性，而90%以上嚴(yán)重視力損傷是wAMD導(dǎo)致。CNV是導(dǎo)致wAMD視力損傷的主要因素，其可以在視網(wǎng)膜任意層面出現(xiàn)，而黃斑是中心視力的主要部位，因此黃斑受累患者視功能損傷更嚴(yán)重[7]。目前，臨床中治療wAMD的方式包括藥物、激光和放射治療等。其中激光光凝治療受到病情發(fā)展限制，光動(dòng)力療法治療復(fù)發(fā)性較高，而抗VEGF藥物治療可抑制CNV生長(zhǎng)，療效較好。

wAMD屬于滲出性疾病，其病情程度與炎癥因子的水平密切相關(guān)。黃斑變性組織病理切片中可見(jiàn)大量炎性細(xì)胞，CRP則是反映炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，隨著機(jī)體受刺激或創(chuàng)傷而水平上升。FERG可記錄視錐和視桿細(xì)胞的最大反應(yīng)，能夠反映患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的受損情況。wAMD表現(xiàn)為a波和b波潛時(shí)值延長(zhǎng)且波幅降低。黃斑區(qū)營(yíng)養(yǎng)供給主要源于脈絡(luò)膜血管，其生理功能對(duì)黃斑部位疾病的發(fā)展有一定影響。睫狀后動(dòng)脈支配黃斑區(qū)脈絡(luò)膜血管。研究發(fā)現(xiàn)睫狀后動(dòng)脈PSV、EDV降低將導(dǎo)致黃斑區(qū)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流降低，從而引起黃斑區(qū)缺血、缺氧，加重病情[8]。

本研究中康柏西普組的VEGF和CRP水平更低，可能原因?yàn)槔字閱慰故蔷哂袑Ｒ籚GEF結(jié)合位點(diǎn)的一種單克隆抗體[9]，其與VEGF-A結(jié)合后，可阻礙受體VEGF1和VEGF2與血管內(nèi)皮結(jié)合，從而起到抑制血管內(nèi)皮再生作用，同時(shí)可與VEGF全部異構(gòu)體及降解片段結(jié)合，進(jìn)一步抑制產(chǎn)生CNV，分子量較小，穿透力更強(qiáng)，生物利用率更高，但受到藥物半衰期影響，需要重復(fù)注射[10-11]。而康柏西普是一種多靶點(diǎn)的VEGF受體融合蛋白，進(jìn)一步提升了親和力及半衰期，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間[12]，其還可與VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長(zhǎng)因子相結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合，其還包含VEGF受體2的第四結(jié)合結(jié)構(gòu)域，可提高結(jié)合率[13]。本研究中康柏西普組視力、黃斑區(qū)域厚度及眼壓恢復(fù)更好，說(shuō)明康柏西普的臨床效果更好。戴琰琰等[14]采用康柏西普治療wAMD視力有明顯提高。本研究中康柏西普組FERG相關(guān)參數(shù)改善更顯著，可能原因?yàn)榭蛋匚髌胀ㄟ^(guò)抑制CNV生成，改善視網(wǎng)膜受損情況。本研究中康柏西普組更有效改善動(dòng)脈血流情況，可能原因?yàn)榭蛋匚髌胀ㄟ^(guò)強(qiáng)力抗VEGF降低脈絡(luò)膜通透性，改善血管血流量及血管阻力，與陳圣文[15]研究結(jié)果相符。

表1 兩組患者治療前后VEGF和CRP水平的比較 (±s，n=30)

表1 兩組患者治療前后VEGF和CRP水平的比較 (±s，n=30)

與同組治療前比較：a P＜0.01；與雷珠單抗組治療后比較： bP＜0.01

組別 VEGF/(ng/L) CRP/(mg/L)治療后治療后雷珠單抗組康柏西普組治療前155.27±15.53 155.18±15.52 98.67±9.88a 7.48±0.76a 72.55±7.26ab治療前9.42±0.95 9.35±0.946.39±0.64ab

表2 兩組患者治療前后ETDRS、CMT和IOP的比較 (±s，n=30)

表2 兩組患者治療前后ETDRS、CMT和IOP的比較 (±s，n=30)

與同組治療前比較：a P＜0.01；與雷珠單抗組治療后比較： bP＜0.01

組別 ETDRS/個(gè) CMT/mm IOP/mmHg治療后治療后治療后雷珠單抗組康柏西普組治療前24.18±2.43 24.05±2.41 36.48±3.65a 351.46±35.17a 14.21±1.43a 40.55±4.06ab治療前389.47±38.95 388.12±38.89330.18±33.02ab治療前15.58±1.56 15.34±1.5412.67±1.68ab

表3 兩組患者治療前后視覺(jué)電生理指標(biāo)的比較 (±s，n=30)

表3 兩組患者治療前后視覺(jué)電生理指標(biāo)的比較 (±s，n=30)

與同組治療前比較：a P＜0.05；與雷珠單抗組治療后比較： bP＜0.05

組別 a波潛時(shí)值/ms b波潛時(shí)值/ms a波波幅/mV b波波幅/mV治療后 治療前52.34±5.24 52.17±5.21治療前25.45±2.56 25.38±2.54治療后 治療后 治療后雷珠單抗組康柏西普組23.34±2.33a 47.12±4.71a 75.42±7.55a 266.27±26.63a 22.01±2.05ab 44.73±4.47ab治療前57.33±5.74 57.08±5.7179.82±7.98ab治療前257.39±25.74 260.48±26.05281.45±28.15ab

表4 兩組患者治療前后睫狀后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較 (±s，n=30)

表4 兩組患者治療前后睫狀后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較 (±s，n=30)

與同組治療前比較：a P＜0.01；與雷珠單抗組治療后比較： bP＜0.01

組別 PSV/(cm/s) EDV/(cm/s) RI治療后治療后治療后雷珠單抗組康柏西普組治療前4.85±0.49 4.76±0.47 7.58±0.76a 2.64±0.26a 0.78±0.08a ab 8.46±0.85治療前1.81±0.18 1.77±0.172.87±0.29ab治療前0.91±0.09 0.92±0.090.71±0.07ab

綜上所述，wAMD患者經(jīng)康柏西普治療后，其VEGF和CRP水平更低，視力、黃斑區(qū)域厚度及眼壓恢復(fù)更好，F(xiàn)ERG相關(guān)參數(shù)改善更顯著，能更有效地改善動(dòng)脈血流情況。本研究不足之處在于納入病例數(shù)較少，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。