康柏西普聯(lián)合多波長多點掃描激光治療早期PDR的療效

伍志琴，聶尚武，咼 明，陳 喬

0引言

隨著人們生活方式的改變，糖尿病的患病率逐年上升，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)主要的致盲性眼病[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。根據(jù)眼底病變的嚴(yán)重程度及是否有新生血管形成，DR分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。糖尿病視網(wǎng)膜病變研究組(diabetic retinopathy study，DRS)和早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究組(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS)已經(jīng)確認(rèn)全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)為治療重度NPDR和PDR的金標(biāo)準(zhǔn)[2-3]，可以防止或抑制新生血管形成，促使已形成的新生血管消退，有效降低糖尿病患者視力喪失的可能。多波長多點掃描激光是一種新興的激光技術(shù)，光斑曝光時間短，一次性擊發(fā)點數(shù)多(矩陣形式如5×5、4×4)，大大縮短了單次視網(wǎng)膜光凝時間，可以在更短的時間內(nèi)完成PRP，迅速緩解視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)。但是，在臨床中有相當(dāng)一部分患者PRP術(shù)后視力下降或行PRP治療發(fā)生玻璃體積血、黃斑水腫等并發(fā)癥。大量研究證實，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在DR的發(fā)生發(fā)展過程中起了非常重要的作用[4]?？蛋匚髌?Conbercept)作為新一代的VEGF受體融合蛋白，近幾年已被開始應(yīng)用于PDR的治療中[5-6]。本研究旨在回顧性分析玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合多波長多點掃描激光PRP治療早期PDR的臨床效果。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2015-01/2016-06于我院眼科確診為PDR并行PRP治療的患者資料。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)2型糖尿病患者；(2)通過眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)確診為PDR，并排除嚴(yán)重的視網(wǎng)膜纖維增殖膜、玻璃體積血和視網(wǎng)膜脫離等需要行玻璃體切除手術(shù)的患者；(3)OCT提示伴或不伴黃斑區(qū)水腫增厚，但排除黃斑區(qū)瘢痕、黃斑前膜等；(4)未接受過其他的眼底治療；(5)無嚴(yán)重屈光間質(zhì)混濁；(6)排除合并青光眼、葡萄膜炎、視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜阻塞等可能影響視力或?qū)е曼S斑水腫的其他眼部疾?。?7)排除血壓/血糖控制不穩(wěn)定、腎功能不全等嚴(yán)重的全身性疾病患者；(8)資料記錄完整，完成PRP治療。共納入患者80例102眼，其中男46例60眼，女34例42眼，年齡38～64(平均56.3±8.1)歲。最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)為0.02～0.5，其中患眼視力≥0.1者89眼，<0.1者13眼；黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)為339.76±69.85μm。根據(jù)PRP術(shù)前是否行康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射分為A組(單純PRP組)48例60眼，B組(康柏西普聯(lián)合PRP組)32例42眼。兩組患者治療前的性別、年齡、視力、CMT等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，此項研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法所有患者治療前經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)助調(diào)整血糖、血壓等，均行BCVA、眼壓、OCT測量CMT、FFA檢查等。

1.2.1玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普B組患者在激光治療前3～5d由同一術(shù)者行玻璃體腔內(nèi)注藥術(shù)。具體方法：術(shù)前常規(guī)左氧氟沙星滴眼液點眼2～3d，患者取仰臥位，鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊，距角膜緣約4mm處進針向玻璃體腔內(nèi)注入10mg/mL康柏西普眼用注射液0.5mg(0.05mL)，退針后棉簽壓迫進針點，指測眼壓正常，以妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后包蓋。

1.2.2多波長多點掃描激光PRPPRP由同一操作者完成。術(shù)前簽署知情同意書，復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散大瞳孔，鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉。PRP光凝范圍：上、下方視網(wǎng)膜位于血管弓外，鼻側(cè)距離視盤1PD以外，顳側(cè)距離黃斑中心凹2PD以外，往周邊至赤道，至少越過渦靜脈。激光參數(shù)：波長主要使用577nm黃光，部分玻璃體混濁、白內(nèi)障或視網(wǎng)膜前出血的患者使用波長為647nm的紅光，能量250～400mW(多點)，曝光時間0.02s，光斑大小300μm；掃描模式：使用快速掃描或者自動操作模式；掃描模板：使用矩陣3×3、矩陣5×5、弧形模式、三角形模式；激光斑反應(yīng)：Ⅲ級光斑。對于黃斑水腫的患者先行黃斑格柵樣光凝，選擇波長577nm黃激光，光斑直徑150μm，曝光時間0.1s，形成Ⅰ～Ⅱ級光斑。所有患者均分2次完成PRP，間隔3～7d，激光斑總量均為2 000～2 500點。定期復(fù)查眼底，必要時3mo后根據(jù)FFA結(jié)果補充激光。

1.2.3觀察指標(biāo)所有患者至少隨訪3mo，觀察術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥及治療效果，并觀察兩組患者PRP術(shù)后1wk，1、3mo 時BCVA和CMT變化。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：治療前視力≥0.1者，視力提高≥2行為視力提高；下降≥2行為視力下降；提高或下降<2行為視力穩(wěn)定；治療前視力<0.1者，以視力增減0.02為判斷標(biāo)準(zhǔn)。視力提高和穩(wěn)定者為治療有效，計算總有效率。

2結(jié)果

2.1 PRP術(shù)后兩組患者并發(fā)癥情況PRP術(shù)后，A組18眼(30.0%)和B組5眼(11.9%)發(fā)生玻璃體積血，兩組發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.632，P=0.031)，典型病例見圖1～2；A組25眼(41.7%)和B組9眼(21.4%)發(fā)生黃斑水腫或原黃斑水腫加重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.554，P=0.033)；PRP術(shù)后3mo時，A組8眼(13.3%)和B組2眼(4.8%)需補充激光，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.833)。激光術(shù)中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜出血時立即用接觸鏡加壓，一般出血可停止，出血量均不多，采取低能量光凝斑封閉出血區(qū)，玻璃體積血待其自行吸收，無因積血較多需行玻璃體切除術(shù)的患者。所有患者均未發(fā)生明顯滲出性視網(wǎng)膜脫離、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、眼壓升高、新生血管性青光眼等并發(fā)癥。

2.2兩組患者手術(shù)前后視力比較PRP術(shù)后3mo時，患眼BCVA為0.04～0.8，A組視力提高14眼，穩(wěn)定30眼，下降16眼，總有效率為73.3%；B組視力提高28眼，穩(wěn)定10眼，下降4眼，總有效率為90.5%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.606，P=0.032)。

2.3兩組患者PRP術(shù)前后平均CMT比較兩組患者在治療后1wk，1、3mo時的CMT見表1，經(jīng)兩因素重復(fù)測量方差分析，處理效應(yīng)與時間效應(yīng)的交互作用有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(F組間×?xí)r間=36.521，P<0.01)，處理主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)差異(F組間=15.364，P<0.01)，說明B組的效果明顯優(yōu)于A組，時間主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=54.162，P<0.01)。A組患者PRP術(shù)后3mo時CMT與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(q=4.381，P<0.05)，1wk和1mo時CMT與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(q=-5.822、0.428，均P>0.05)。B組患者PRP術(shù)后1wk，1、3mo時CMT與術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(q=10.111、12.020、13.925，均P<0.05)。治療前，兩組患者CMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.044，P=0.299)；兩組患者治療后1wk，1、3mo時的CMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.754、6.305、5.280，均P<0.01)。

圖1 患者，男，62歲，行PRP術(shù)中出現(xiàn)玻璃體出血，3mo后補充視網(wǎng)膜激光治療 A：PRP前眼底彩照示右眼視盤下方片狀出血，視網(wǎng)膜大量微血管瘤、硬性和軟性滲出；B、C：FFA示視網(wǎng)膜大量微血管瘤，出血處遮蔽熒光，鼻側(cè)和鼻上可見視網(wǎng)膜無灌注區(qū)，鼻上方新生血管熒光滲漏；D：PRP 3mo后眼底彩照示玻璃體積血部分吸收；E：PRP 3mo后FFA。

圖2 患者，男，64歲，康柏西普聯(lián)合PRP術(shù)后3mo患者眼底病情穩(wěn)定，無需補充視網(wǎng)膜激光 A：PRP前眼底彩照示視網(wǎng)膜大量微血管瘤及滲出，上方視網(wǎng)膜可見視網(wǎng)膜前出血；B：FFA示大量微血管瘤點狀熒光，出血處遮蔽熒光；C：FFA可見多處新生血管熒光滲漏；D：PRP 3mo后眼底彩照示視網(wǎng)膜前出血大量吸收，激光斑明顯。

表1 兩組患者PRP術(shù)前后CMT變化

注：A組：單純PRP組；B組：康柏西普聯(lián)合PRP組；aP<0.05vs同組治療前；cP<0.05vsB組。

3討論

DR是糖尿病患者最為嚴(yán)重和常見的微血管并發(fā)癥，其中視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管即可診斷為PDR，是DR十分嚴(yán)重的階段，可導(dǎo)致不可逆性盲，也是糖尿病患者致盲的首要病因。隨著對DR發(fā)病機制方面的深入研究，已證實VEGF在眼內(nèi)新生血管形成過程中起關(guān)鍵作用[8]，隨著病情進展，可導(dǎo)致玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者視力和生存質(zhì)量，因此在重度非增殖期和增殖早期應(yīng)積極干預(yù)，防止病變進一步惡化。

視網(wǎng)膜激光光凝可以降低視網(wǎng)膜對氧的需求，改善視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)，減少刺激新生血管生成的相關(guān)因子，抑制新生血管的增生，并且促進出血吸收，減輕視網(wǎng)膜水腫，有效地阻止視網(wǎng)膜疾病的進一步進展，目前仍然是治療DR的主要方法[9-10]。然而激光作為一種破壞性的治療手段，可能對視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能造成一定的損害。傳統(tǒng)的激光光凝只能采用單點發(fā)射或單點連續(xù)發(fā)射模式，操作時間長，對視網(wǎng)膜可造成間接損傷，并可以引起患者術(shù)中疼痛不適、術(shù)后視力下降、黃斑水腫等，往往需要分3～4次完成PRP[11]，治療周期較長，患者依從性差，不利于控制病情。因此，優(yōu)化激光光凝治療參數(shù)、減少其對視網(wǎng)膜的副作用，一直備受眾多學(xué)者的關(guān)注。多波長多點掃描激光具有低“熱擴散”光凝模式、多波長光凝和快速掃描等特點，可以較好地控制曝光時間和激光熱效應(yīng)的傳導(dǎo)范圍，減少對視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的損傷[12]，并有效減輕患者術(shù)中疼痛反應(yīng)[13]，使一次性完成PRP成為可能，在達(dá)到有效治療效應(yīng)的同時，可以降低各種并發(fā)癥的發(fā)生[14-15]。

我科自2014年開始使用多波長多點掃描激光對早期PDR患者進行PRP治療，為減少激光對視網(wǎng)膜的損傷，常規(guī)分2次進行，取得了較好的效果。但在實際操作中，由于光凝時視網(wǎng)膜收縮牽扯新生血管附近的組織，可引起新生血管破裂出血甚至玻璃體積血[16]，且DR患者本身容易出現(xiàn)黃斑水腫(DME)，光凝也可導(dǎo)致患者出現(xiàn)DME或原有的DME加重。針對這一問題，有研究者提出，在PRP的基礎(chǔ)上聯(lián)合眼內(nèi)注射抗VEGF藥物治療PDR和DME更加有效，可以減少并發(fā)癥[17-18]?？蛋匚髌兆鳛槲覈灾餮邪l(fā)的新一代多靶點抗VEGF藥物，于2013年年底被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wARMD)[19-20]，可以防止糖尿病大鼠視網(wǎng)膜屏障的破壞，改善視網(wǎng)膜功能[21]，現(xiàn)也被廣泛應(yīng)用于DR的治療[5-6]。本研究中對部分同意治療方案的患者采取先行眼內(nèi)注射康柏西普再行PRP治療，可以穩(wěn)定甚至消退視網(wǎng)膜新生血管，使光凝術(shù)中玻璃體積血的發(fā)生率大大減低，并且減輕視網(wǎng)膜水腫，提高了患者的術(shù)后視力，使患者的治療信心和依從性大大增加。

PRP術(shù)后引起DR患者DME出現(xiàn)或加重，其機制可能與激光破壞了血-視網(wǎng)膜外屏障[22]、光凝術(shù)后的炎癥反應(yīng)和自由基的毒性作用有關(guān)[23]。黃斑激光光凝(MPC)是DME首選的治療方法[24]。隨著抗VEGF藥物的使用，已顯示VEGF抑制劑有明確的改善視力和降低黃斑水腫的作用[25]。本研究證實康柏西普聯(lián)合PRP治療效果優(yōu)于單純激光治療，分析其原因，可能是康柏西普不僅可以直接促進病變視網(wǎng)膜新生血管消退，減輕視網(wǎng)膜水腫，還可以彌補激光光凝治療本身對視網(wǎng)膜健康組織所造成的損傷，減輕光凝術(shù)后造成的組織血管增生滲漏、水腫和炎性反應(yīng)。

綜上所述，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普后再聯(lián)合多波長多點掃描激光治療早期PDR，可以減少激光術(shù)中玻璃體積血的發(fā)生率，并減輕術(shù)后黃斑水腫，有效改善患者視力預(yù)后。但由于眼內(nèi)注射康柏西普的費用較高，本研究納入的病例數(shù)量有限，并且隨訪時間較短，其遠(yuǎn)期的療效和安全性還需要更多的前瞻性、大規(guī)模、長時間臨床研究進一步支持。