腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良反應(yīng)的監(jiān)測與處理策略研究進(jìn)展

潘岑 王慶蘭 鄭永法

[摘要] 目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICPIs）是繼放化療后惡性腫瘤治療的重要選擇之一，其在多種實體瘤的治療中都取得了良好的治療效果。然而，這些藥物也可產(chǎn)生廣泛的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（irAEs），影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。因此，護(hù)士作為接受免疫治療患者的主要接觸點(diǎn)，需要充分認(rèn)識irAEs及其適當(dāng)?shù)奶幚聿呗?，以改善ICPIs治療患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。本文對腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的不良反應(yīng)及其監(jiān)測與處理策略進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 免疫檢查抑制劑;免疫相關(guān)性不良反應(yīng);治療策略;健康教育

[中圖分類號] R730.51? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（a）-0041-04

[Abstract] At present， immunological checkpoint inhibtors （ICPIs） is one of the important choices for the treatment of malignant tumors after radiotherapy and chemotherapy. It has achieved good therapeutic effects in the treatment of various solid tumors. However， these drugs can also produce a wide range of immune-related adverse events （irAEs）， affecting patients′ life quality and prognosis. Therefore， nurses as the main point of contact for immunotherapy patients need to fully understand irAEs and their appropriate treatment strategies to improve the prognosis and quality of life of patients treated with ICPIs. This article reviews the progress of adverse reactions in the treatment of tumor immunological checkpoint inhibitors and its monitoring and treatment strategies.

[Key words] Immune checkpoint inhibitors; Immune-related adverse events; Treatment strategies; Health education

免疫治療目前已成為腫瘤治療研究中的熱門話題，尤其以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibtors，ICPIs）為主的腫瘤免疫治療在臨床腫瘤治療領(lǐng)域取得了飛速發(fā)展。其主要有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CLTA-4）阻斷劑、程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1）阻斷劑及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）阻斷劑等3類。CLTA-4的代表藥物為ipilimumab[1]，PD-1代表藥物為nivolumab[2]和pembrolizumab[3]，PD-L1[4-6]主要有avelumab、atezolizumab等。ICPIs在治療晚期實體腫瘤上已取得較好的臨床效果。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在改善患者預(yù)后的同時，往往會引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs早期識別和處理是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。通過了解不良反應(yīng)的獨(dú)特征兆和癥狀，腫瘤科護(hù)士將更好地對接受ICPs治療的患者進(jìn)行教育指導(dǎo)，并對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測和管理。本文對irAEs及處理策略進(jìn)行總結(jié)及展望。

1 ICPIs的給藥劑量與irAEs的關(guān)系

目前，ICPIs的臨床劑量選擇是基于體重和固定劑量的。盡管高劑量抗-CTLA-4治療（ipilimumab：10 mg/kg）發(fā)生irAEs的風(fēng)險高于低劑量（ipilimumab：3 mg/kg）[7]，但對于目前已上市的抗PD-1抗體的臨床研究中未見到與抗-CTLA-4在不良反應(yīng)上有類似的劑量效應(yīng)。PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體（ipilimumab），是目前已經(jīng)正式批準(zhǔn)上市的為數(shù)不多的PD-1聯(lián)合療法。一項PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體治療晚期腎癌患者的Ⅲ期臨床試驗中[8]，3～4級副作用以雙免疫組發(fā)生率更低（雙免疫組∶索坦組=46%∶63%）。由此可見，雙免疫治療并沒有加重irAEs的發(fā)生率。因此，積極探索更加規(guī)律科學(xué)的免疫治療給藥方案在未來腫瘤治療中是十分重要的。

2 irAEs

通常情況下，與ICPIs治療相關(guān)的irAEs，其分級低，易于控制[9]?，F(xiàn)有的研究報道中高級別（≥3級）irAEs的發(fā)生率通常要低得多，尤其是抗PD-1或PD-L1抗體治療的患者[8]。眾所周知，皮膚和胃腸道是任何獲批準(zhǔn)的ICPIs最常見累及部位[10]。本節(jié)重點(diǎn)了介紹ICPIs藥物irAEs最常累及的全身系統(tǒng)或器官，如皮膚、胃腸、內(nèi)分泌、肝和肺，并且還簡要回顧了不常見但臨床上重要的irAEs表現(xiàn)。

2.1 皮膚毒性

皮疹和瘙癢是ICPIs治療介導(dǎo)的皮膚毒性最常見的癥狀和體征，其中抗CTLA-4治療最易發(fā)生，發(fā)生率約為50%[11]，其次為抗PD-1治療（40%）[12]，抗PD-L1發(fā)生率最低，為1%～7%[13]?；颊呓邮苊庖咧委煹钠渌Ｒ娖つw病包括白癜風(fēng)（幾乎發(fā)生在所有接受免疫治療的黑素瘤患者中，而且還與生存獲益有關(guān)），光敏反應(yīng)和皮膚干燥癥[14]。以斑丘疹為代表的皮疹以及瘙癢癥和白癜風(fēng)是抗PD-1/PD-L1抗體治療后最常見的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)[15]。其他如Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥鮮有報道。皮膚毒性反應(yīng)通常等級較低，一般采用局部皮質(zhì)類固醇和口服抗組胺藥的對癥治療，在病變持續(xù)存在或較為嚴(yán)重的情況下可以考慮停止ICPIs的使用。

2.2 胃腸毒性

腹瀉是最常見的胃腸道不良反應(yīng)，接受抗CTLA-4治療的患者腹瀉發(fā)生率為23%～41%（ipilimumab：3 mg/kg，23%～35%;ipilimumab：10 mg/kg，41%），抗PD-1抗體治療的患者發(fā)生率為7%～19%（nivolumab：8%～19%;pembrolizumab：7%～16%，接受抗PD-L1治療的患者發(fā)生率為2%～15%（atezolizumab：7%～15%;avelumab：<1%～9%;durvalumab：2%）[16-17]，以及接受聯(lián)合使用抗CTLA-4（ipilimumab）和抗PD-1（nivolumab）治療的患者發(fā)生率為44%～45%[8，18]。由此可見，抗CTLA-4（ipilimumab）比其他類型的檢查點(diǎn)抑制劑胃腸道（GI）irAEs的發(fā)生更頻繁。在接受抗CTLA-4治療的患者中觀察到結(jié)腸炎的占7%～16%（ipilimumab：3 mg/kg，7%～12%;ipilimumab：10 mg/kg，16%），抗PD-1/PD-L1抗體治療的患者中發(fā)生結(jié)腸炎的比例為3%[16]，CTLA-4聯(lián)合抗PD-1療法（ipilimumab + nivolumab）發(fā)生率為12%～18%[8]。有文獻(xiàn)[19]報道，免疫介導(dǎo)的腹瀉和/或結(jié)腸炎的中位發(fā)作時間范圍為21 d～5.3個月。在3 mg/kg和10 mg/kg劑量下使用抗CTLA-4單藥治療中結(jié)腸炎誘發(fā)腸穿孔致死的鮮有報道，且發(fā)生率極低（<1%）。

治療上，維持口腔水化是第一步，在對癥治療的前3 d，若腹瀉持續(xù)或惡化，可在排除同時感染艱難梭狀芽胞桿菌的前提下口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素。≥2級以上的腹瀉可考慮行結(jié)腸鏡檢查或乙狀結(jié)腸鏡檢查以確認(rèn)是否是結(jié)腸炎。對于嚴(yán)重的（3～4級）胃腸道毒性，則需要住院治療，如果靜脈注射皮質(zhì)類固醇沒有改善病癥，則可以使用英夫利昔單抗或其他免疫抑制劑，同時建議永久停用ICPIs[20]。因此，在采用ICPIs治療前，充分告知患者關(guān)于免疫介導(dǎo)的腹瀉/結(jié)腸炎尤為重要，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，以防病情進(jìn)一步惡化。

2.3 內(nèi)分泌毒性

ICPIs治療也能夠影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，約5%～10%接受任何ICPIs治療的癌癥患者會發(fā)生甲狀腺、垂體或腎上腺損傷，且其往往難以診斷[21]。最常見的損傷為下垂體炎，其他包括甲狀腺功能減退癥和較為少見的甲亢和甲狀腺炎[20]。下垂體炎是一種影響垂體功能的炎癥，全垂體功能減退或僅垂體前葉激素缺乏為主要表現(xiàn)，癥狀包括疲勞、頭痛、眩暈、記憶功能障礙和視覺障礙等。雖然ipilimumab引起的垂體炎的致病機(jī)制尚不清楚，但已經(jīng)有學(xué)者[22]證明垂體細(xì)胞表達(dá)CTLA-4能夠引發(fā)炎性反應(yīng)。內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)的診斷可以通過檢測垂體激素，并輔助磁共振成像來確診。高促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）往往提示腎上腺功能不全，高促甲狀腺激素（TSH）加低血清游離甲狀腺素（FT4）可能是甲狀腺功能減退的指征。因此，采用ICPIs治療的患者需每月或每兩周進(jìn)行1次甲狀腺功能檢查。

2.4 肝臟毒性

肝臟毒性在臨床上常表現(xiàn)為無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高伴或不伴膽紅素升高，常在治療開始的8～12周出現(xiàn)，發(fā)燒、疲勞、腹痛等可能與其相關(guān)[23]。在單一ICPIs治療中，發(fā)生肝臟毒性的概率為5%～10%，ipilimumab聯(lián)合nivolumab治療的患者其發(fā)生率高達(dá)25%～30%[8]。治療上，在轉(zhuǎn)氨酶升高不伴膽紅素升高的情況下，發(fā)生2級irAEs，可在ALT/AST恢復(fù)至基礎(chǔ)水平且每日使用的類固醇（如有使用）劑量已經(jīng)遞減至≤10 mg后，考慮恢復(fù)采用免疫治療;當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重或危及生命（3～4級）肝炎，有必要永久終止使用免疫治療。

2.5 肺毒性

免疫相關(guān)性肺炎并不常見，但是非常嚴(yán)重甚至致命的并發(fā)癥。ipilimumab在單藥治療中發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的概率<1%，抗PD-1/抗PD-L1治療的患者其免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率更高（黑素瘤患者為1%～2%;肺癌患者為3%～6%），聯(lián)合治療患者的發(fā)生率更高，約為10%[8]。臨床表現(xiàn)通常為干咳、進(jìn)行性呼吸困難等。系統(tǒng)性激素治療必須及時在醫(yī)院進(jìn)行治療，如果癥狀沒有改善，最好在增加激素劑量之前，通過支氣管鏡檢查排除感染性原因。對于2級不良反應(yīng)，一旦肺炎好轉(zhuǎn)至≤1級，恢復(fù)免疫治療;但在3～4級肺炎中，有必要永久停止使用免疫治療[20]。

2.6 其他少見毒性

其他如腎、胰腺、眼、肌肉骨骼系統(tǒng)，神經(jīng)、心血管系統(tǒng)和血液系統(tǒng)毒性比較少見，單藥治療的發(fā)生率<2%。一般來說，這些irAEs在接受抗CTLA-4和抗PD-1抗體聯(lián)合治療方案中較單藥治療的發(fā)生率相近或稍高[24]。上述少見的毒性反應(yīng)發(fā)展成為3～4級不良反應(yīng)時，患者需永久終止使用免疫治療。

3 接受ICPIs治療患者的監(jiān)測和評估

在開始治療前及此后定期評估以下實驗室參數(shù)：全血細(xì)胞計數(shù)，綜合代謝組（包括腎臟、肝臟、胰腺和甲狀腺功能測試）和基線血氧飽和度[25]。腫瘤科護(hù)士可協(xié)助醫(yī)生評估和記錄患者的基線癥狀，以便及時發(fā)現(xiàn)irAEs的早期表現(xiàn)。此外，腫瘤科護(hù)士需對接受ICPIs治療的患者進(jìn)行電話隨訪[26]。如果懷疑有特定的器官或系統(tǒng)毒性，則需建議患者進(jìn)行亞專科咨詢和?？茩z查（例如影像學(xué)、支氣管鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查等），并確定毒性程度相應(yīng)的最佳管理策略[27]。

4 患者的健康教育

健全的患者管理方法包括對患者和護(hù)理人員進(jìn)行全面的健康教育、了解如何識別和報告免疫介導(dǎo)毒性的疑似癥狀。護(hù)士通常是整個治療過程中患者的首要和主要聯(lián)系人。其可以為患者講解irAEs相關(guān)的體征和癥狀，并可告知患者立即向醫(yī)務(wù)人員報告相關(guān)癥狀的重要性。此外，利用印刷宣傳資料、在線教育視頻或知識小講座可以幫助患者充分認(rèn)識到irAEs的相關(guān)知識[28]。最重要的是，教育患者及時告知醫(yī)生以便早期發(fā)現(xiàn)irAEs。

5 展望

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑適應(yīng)證的增加、免疫治療與免疫治療、與其他化療藥物的聯(lián)合以及與放射治療的聯(lián)合應(yīng)用，會加大irAEs的不可控性。護(hù)士在識別irAEs方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其不僅可對患者進(jìn)行相關(guān)知識的安全教育，還可協(xié)助臨床醫(yī)生管理并隨訪在ICPIs治療期間出現(xiàn)irAEs的患者。因此，臨床治療過程中，醫(yī)生、護(hù)士、患者三者需協(xié)同合作，從而保障患者的最大獲益和最小傷害。

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（收稿日期：2018-08-13? 本文編輯：王? ?蕾）