中醫(yī)藥干預(yù)慢阻肺患者肺組織中缺氧誘導(dǎo)因子內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的研究進(jìn)展

楊春艷 付義 張愛(ài)華 張俊圖 蘇婷 劉青

摘要：缺氧是慢性阻塞性肺疾病重要的致病因素，缺氧引起低氧性肺血管收縮，長(zhǎng)期缺氧以及慢性炎癥導(dǎo)致肺血管發(fā)生重塑，引起持續(xù)性肺動(dòng)脈壓力增高。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）廣泛存在于慢性缺氧細(xì)胞中，HIF-1是機(jī)體缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是 HIF-1α的靶基因，其表達(dá)受 HIF-1α的調(diào)控。VEGF 通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和微血管通透性在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。缺氧誘導(dǎo)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與肺動(dòng)脈高壓密切相關(guān)，中醫(yī)藥干預(yù)缺氧誘導(dǎo)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有可能成為治療COPD新的靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥干預(yù);慢阻肺;缺氧誘導(dǎo)因子;內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;研究進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R256.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2019）01-0084-02

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多成進(jìn)行性發(fā)展[1]，在中國(guó)：40歲以上人群中COPD患病率高達(dá)8.2%[2]。缺氧是COPD重要的致病因素，缺氧引起低氧性肺血管收縮，長(zhǎng)期缺氧以及慢性炎癥導(dǎo)致肺血管發(fā)生重塑，引起持續(xù)性肺動(dòng)脈壓力增高[3]。缺氧誘導(dǎo)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與肺動(dòng)脈高壓密切相關(guān)，現(xiàn)將有關(guān)研究報(bào)道如下。

1 缺氧誘導(dǎo)因子與COPD之間關(guān)系研究

缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）廣泛存在于慢性缺氧細(xì)胞中，是機(jī)體缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子。研究者發(fā)現(xiàn)急、慢性缺氧狀態(tài)下，HIF-1α mRNA在肺組織中表達(dá)增加，以肺泡、支氣管上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞為主[4]。文獻(xiàn)報(bào)道，HIF-1α在COPD 及缺氧性肺動(dòng)脈高壓肺組織中的表達(dá)明顯增加[5-6];提示了其在慢性阻塞性肺疾病發(fā)生、發(fā)展中不可忽視的重要位置。目前，關(guān)于慢阻肺與HIF-1α的研究眾多。研究者發(fā)現(xiàn)急、慢性缺氧狀態(tài)下，HIF-1αmRNA 在肺組織中表達(dá)增加，以肺泡、支氣管上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞為主[7]。胡瑞成等[8]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) COPD 患者肺部炎癥細(xì)胞增多，肺部炎癥細(xì)胞內(nèi) HIF-1α 基因強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。趙濤等[9]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺病程中，氣道阻力、平均肺動(dòng)脈壓增加，肺血管重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)WT%、WA% 明顯增高，血液及肺組織中 HIF-1α 的表達(dá)水平均升高，表明 HIF-1α參與慢阻肺的過(guò)程，與肺血管重構(gòu)密切相關(guān)。提示了其在慢性阻塞性肺疾病發(fā)生、發(fā)展中不可忽視的重要位置。

2 血管內(nèi)皮因子與COPD之間關(guān)系

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor-A，VEGF）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種具有增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂及誘發(fā)血管形成作用的細(xì)胞因子。缺氧可以導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮功能障礙，引起肺血管強(qiáng)烈收縮及血管平滑肌細(xì)胞大量增生，促進(jìn)缺氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[10]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可增加血管通透性，作用于肺動(dòng)脈壁內(nèi)細(xì)胞成分，導(dǎo)致肺動(dòng)脈肌層增厚和肺動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)改變[11]。馬勝軍等[12]發(fā)現(xiàn)，VEGF在肺動(dòng)脈高壓血管重構(gòu)中起重要的介導(dǎo)作用，VEGF含量增高，患者肺組織病理表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，分裂活躍期。VEGF貫穿于COPD疾病發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，并參與肺血管重塑及COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的形成。

3 缺氧誘導(dǎo)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與COPD之間關(guān)系

HIF-1α是一種缺氧情況下發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在炎癥和肺損傷時(shí)發(fā)揮作用。VEGF 是 HIF-1α的靶基因，其表達(dá)受 HIF-1α的調(diào)控。VEGF 通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和微血管通透性在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。賀洪軍等[13]通過(guò)研究肺心湯通過(guò)降低 HIF-1α的表達(dá)而下調(diào)其靶基因 VEGF 的表達(dá)，部分逆轉(zhuǎn)肺血管平滑肌重塑而治療肺動(dòng)脈壓。低氧能阻斷HIF-1α的羥基化和乙?；黾悠浞€(wěn)定性，通過(guò)調(diào)控下游血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的基因，影響其表達(dá)。

4 COPD的中醫(yī)臨床研究現(xiàn)狀

4.1 病因病機(jī)研究 本病可歸屬于中醫(yī)“肺脹”、“喘病”范疇?！吨T病源候論·咳逆短氣候》說(shuō)：“肺虛為微寒所傷則咳，嗽則氣還于肺間則脹，肺脹則氣逆，而肺本虛，氣為不足，復(fù)為邪所乘，壅否不能宣暢，故咳逆，短氣也?！薄兜は姆āた人浴氛f(shuō)：“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病”。指出肺氣本虛，復(fù)感于邪，痰瘀伏肺，肺失宣肅而發(fā)為本病。今人對(duì)本病的病因病機(jī)也做了大量相關(guān)研究。薛氏[14]認(rèn)為肺脹主要有肺虛外感和痰瘀致病兩種因素。劉華蓉等[15]認(rèn)為肺脾腎虛是發(fā)病的關(guān)鍵，其中與肺關(guān)系最密切，虛瘀痰貫穿始終是本病的主要病理基礎(chǔ)。劉立勛[16]認(rèn)為肺脾腎虛為本、痰瘀水飲為標(biāo)是COPD穩(wěn)定期基本病理特征。童佳兵等[17]認(rèn)為本病病變首先在肺，繼而影響脾腎，后期病及于心，病理因素為痰濁、水飲、瘀血。

4.2 COPD的中醫(yī)治療現(xiàn)狀 李風(fēng)芝等[18]認(rèn)為氣虛是COPD的病理基礎(chǔ)，痰濁、血瘀為其主要病理產(chǎn)物及致病因素，提出益氣活血法是COPD穩(wěn)定期的基本治則，并從藥理方面探討了益氣活血法的作用機(jī)理。張念志等[19]認(rèn)為COPD的病理特點(diǎn)為本虛而致標(biāo)實(shí)，治療以益氣養(yǎng)陰、活血化痰為大法，結(jié)果表明益氣活血化痰法能明顯提高抗氧化能力，在一定程度上改善患者的自由基損傷，延緩肺功能的下降。從對(duì)COPD穩(wěn)定期的文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，中醫(yī)藥治療大多從臟腑辨證出發(fā)，重在補(bǔ)益肺脾腎三臟，兼顧活血化痰，史鎖芳[20]認(rèn)為在COPD穩(wěn)定期，中醫(yī)扶正預(yù)防復(fù)發(fā)作用獨(dú)占鰲頭，優(yōu)勢(shì)在于調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌狀態(tài)，改善微循環(huán)，改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況。

5 中醫(yī)藥對(duì)HIF-1、VEGF 的研究

有研究[21]認(rèn)為，COPD 肺血管重構(gòu)發(fā)病機(jī)制與病理特點(diǎn)與中醫(yī)絡(luò)病理論和癥瘕理論存在著一致性。COPD肺血管重構(gòu)，實(shí)質(zhì)上是COPD失治誤治，病程日久，遷延難愈，損耗肺氣，肺氣虛衰，則肺失治節(jié)，心肺血運(yùn)不暢，痰濁瘀血內(nèi)生，阻滯肺之脈絡(luò)，促使血滯為瘀，即所謂微型癥瘕，瘕聚日久漸成癥積，癥積反過(guò)來(lái)又會(huì)痹阻肺絡(luò)[22-23]。曲妮妮等[24]運(yùn)用益氣活血的中藥組方通過(guò)降低HIF-1和EPO的表達(dá)，抑制獲延緩肺血管的重塑，降低肺動(dòng)脈壓，發(fā)揮其治療作用。闕華發(fā)等[25]益氣化瘀中藥可通過(guò)下調(diào)HIF-1的表達(dá)水平、上調(diào)VEGF的表達(dá)水平，改善局部缺血缺氧狀態(tài)，促使血管新生。駱仙芳等[26]觀(guān)察保肺定喘湯對(duì)肺血管重構(gòu)大鼠VEGF表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn) VEGF 參與肺血管重構(gòu)過(guò)程，保肺定喘湯可以減輕肺血管重構(gòu)，其機(jī)理可能與其調(diào)節(jié)VEGF 在血清、肺組織及肺血管表達(dá)相關(guān)。

6 小結(jié)

總之，HIF-1α參與調(diào)節(jié)了眾多炎癥因子表達(dá)、免疫反應(yīng)，同時(shí)也與參與調(diào)節(jié)血管張力、血管發(fā)育及改建多種血管生長(zhǎng)因子，與缺氧性肺動(dòng)脈高壓關(guān)系密切，而機(jī)體組織不同程度的慢性缺氧狀態(tài)始終伴隨著COPD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。VEGF 是 HIF-1α的靶基因，中藥干預(yù)HIF-1α的表達(dá)，通過(guò)降低 HIF-1α而下調(diào)其靶基因 VEGF 的表達(dá)有可能成為治療COPD新的靶點(diǎn)。

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