兒童難治性肺炎支原體肺炎的臨床特征及高危因素分析

曲百娜， 遲磊， 朱紫微， 黃燕

肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是由肺炎支原體(mycoplasma pneumonia，MP)感染引起的主要通過飛沫和直接接觸感染的一種常見的兒童下呼吸道疾病。據國內外研究報道MPP的發(fā)病率存在較大的差異(9.6%～66.7%)[1-2]，其發(fā)病率在流行季節(jié)占兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～30%[3-4]。一般認為，MPP是一種自限性疾病，但近年來越來越多的報道顯示部分病例可進展為難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumonia pneumonia，RMPP)，且發(fā)生率有逐年增加趨勢[5-6]。RMPP病情進展迅速，可合并嚴重的肺內、肺外并發(fā)癥[7-8]，易遷延不愈，甚至有死亡的報道[9-10]，這不僅讓患兒忍受著巨大的生理和心理折磨，也給患兒家庭和社會帶來了巨大的心理及經濟負擔。臨床上，由于對RMPP認識不足，導致漏診、漏治，延誤治療時機，過度應用高等級抗生素或者不規(guī)范使用糖皮質激素的案例時有發(fā)生。本研究旨在通過比較RMPP與普通肺炎支原體肺炎(general mycoplasma pneumoniae pneumonia，GMPP)臨床特征的差異性，為RMPP的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早起干預提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年10月至2017年9月大連市兒童醫(yī)院呼吸科收治住院的MPP患兒203例為研究對象，其中RMPP組70例，GMPP組133例。RMPP組中男34例，女36例。GMPP組中男60例，女73例。兩組患兒在性別方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)》《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》中GMPP和RMPP的診斷標準[11-12]。

1.3 納入標準 (1)符合RMPP和GMPP診斷標準；(2)年齡<18周歲；(3)本研究經倫理委員會同意，且患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)有基礎代謝障礙、免疫功能低下或重大慢性消耗疾病等基礎性疾?。?2)既往有喘息病史或被確診為哮喘者；(3)早產兒；(4)資料不全者。

1.5 觀察指標 病史采集(性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、發(fā)熱持續(xù)時間、發(fā)熱峰值、發(fā)熱間隔、有無喘息、并發(fā)癥等)；影像學檢查，實驗室指標[白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)]測定，治療情況及住院時間。

2 結果

2.1 RMPP組和GMPP組臨床特征比較 見表1。

表1 RMPP組與GMPP組臨床特征比較

表1可見，RMPP組在發(fā)病年齡、發(fā)熱持續(xù)時間、發(fā)熱峰值、發(fā)熱間隔、合并發(fā)熱伴隨癥狀的比例、住院時間及肺外并發(fā)癥的比例較GMPP組相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。RMPP組患兒年齡偏大，發(fā)熱持續(xù)時間、發(fā)熱峰值、住院時間均長，易合并發(fā)熱伴隨癥狀，主要為寒戰(zhàn)、畏寒等表現(xiàn)，易合并肺外并發(fā)癥。

2.2 RMPP組和GMPP組實驗室指標及影像學比較 分別見表2、3。RMPP組實驗室指標中中性粒細胞比例、LDH、CRP水平顯著高于GMPP組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組患兒白細胞計數(shù)和PCT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 RMPP組與GMPP組實驗室指標比較

表3 RMPP組與GMPP組影像學特征比較[n(%)]

表3可見，RMPP組影像學特征為大葉性肺炎患兒的比例、合并胸腔積液患兒的比例顯著高于GMPP組，支氣管肺炎患兒的比例顯著低于GMPP組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。RMPP組患兒影像學表現(xiàn)多以大葉性肺炎為主，易合并胸腔積液。

2.3 多因素Logistic回歸分析結果 發(fā)熱持續(xù)時間、發(fā)熱間隔、合并發(fā)熱伴隨癥狀(畏寒、寒戰(zhàn)等)、住院時間為RMPP的高危因素。發(fā)熱持續(xù)時間、住院時間越長，發(fā)熱間隔越短以及合并發(fā)熱伴隨癥狀，與RMPP的相關性越高。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析

3 討論

MP是導致兒童患有呼吸道疾病，尤其是社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體之一。雖然一直以來均認為MP感染致病是一種自限性過程，但近年來關于RMPP的呈增多趨勢。RMPP病史長，病情重，所以早期識別尤為重要。

本文通過回顧性研究分析了符合納入標準的203例MPP患兒的臨床表現(xiàn)、影像學及實驗室特點，來探討相關因素對RMPP的預測價值。本研究結果表明MPP男女之比為0.86∶1，這與崔京濤等[13]研究結果一致，這可能是因為女性患者較男性更易就診，也可能是因為女性患者較男性更容易患MPP。MPP在各個年齡段均可以發(fā)病，但以學齡期發(fā)病率最高，有報道顯示≥6歲兒童MP的檢出率高達62.00%[14]。本研究結果與其一致，MPP平均年齡為(6.26±3.09)歲，相比較而言，隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)發(fā)育的更為成熟，同時針對病原菌所產生的免疫應答更為劇烈，也更易產生過度免疫應答對機體造成損傷，這或許有助于RMPP的發(fā)生。

目前認為RMPP的主要發(fā)病機制可能與對阿奇霉素等大環(huán)內酯類藥物耐藥，過度免疫應答，混合感染，有基礎疾病等有關，而免疫功能紊亂是研究的熱點[5，15-19]。有研究顯示RMPP平均發(fā)熱時間高于GMPP[8，20]，本研究結果與其一致，本研究結果顯示RMPP組患兒的平均發(fā)熱時間、發(fā)熱峰值高于GMPP組，發(fā)熱間隔時間低于GMPP組，差異有統(tǒng)計學意義。這可能與MP侵入機體且通過黏附作用促進氣道上皮合成并分泌相關細胞因子過程中，RMPP發(fā)生了更為劇烈和持久的免疫反應有關。同時本研究結果還表明RMPP組更易出現(xiàn)發(fā)熱伴有畏寒/寒戰(zhàn)等伴隨癥狀。本研究結果還顯示RMPP組與GMPP組喘息發(fā)生概率無統(tǒng)計學意義，考慮可能與本研究排出了本身有反復喘息病史的患兒有關。

眾所周知，MP感染所致的影像學表現(xiàn)多種多樣，這可能是病原微生物對機體的直接損傷作用和強烈的免疫反應所致[21-22]。本研究表明MPP、RMPP及GMPP影像學表現(xiàn)均以大葉性肺炎為主，但RMPP組大葉性肺炎發(fā)生率明顯高于GMPP組，這與以往研究一致[15]。RMPP組胸腔積液發(fā)生率高于GMPP組。胸腔積液多為病原體侵入機體誘發(fā)過度免疫所致的漿液纖維素性滲出，本研究結果提示RMPP可能發(fā)生了比GMPP更為劇烈的免疫應答，從而導致肺部損傷重及炎癥滲出，因此當有廣泛肺實變合并胸腔積液并發(fā)癥時，需警惕RMPP的發(fā)生。廣泛肺實變表現(xiàn)可能是RMPP重要的預測指標之一。

目前有許多研究報道顯示，中性粒細胞比例、LDH和CRP是MPP嚴重程度的預測指標，而RMPP組與GMPP組白細胞計數(shù)平均表達水平一般差異性不大[23-26]，且當LDH>300 IU/L、CRP>40 mg/L可能對對早期識別RMPP有指導意義[16，26]。同時我們研究也表明RMPP組與GMPP組白細胞計數(shù)水平差異無統(tǒng)計學意義。PCT是一種全身炎癥反應標志物，在臨床上當其值>0.5 μg/L，常提示有較嚴重的細菌感染，本研究表明RMPP組與GMPP組PCT平均表達水平差異無統(tǒng)計學意義，但RMPP組較GMPP組明顯升高，這與國內王臻等[16]研究結果不一致，這可能與本研究未排除其他病原菌感染有關，也可能與王臻等研究樣本較少有關。

本研究通過多因素Logistic回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)發(fā)熱持續(xù)時間、發(fā)熱間隔、合并發(fā)熱伴隨癥狀(畏寒、寒戰(zhàn)等)、住院時間為RMPP的高危因素。當出現(xiàn)上述癥狀時需盡早向家長交待病情的嚴重性，酌情給予干預，以期減少后遺癥的發(fā)生。

本研究的新穎之處是從臨床實際病例著手，系統(tǒng)的比較分析了較大樣本的GMPP和RMPP的差異之處，并排除了混雜因素的干擾，為RMPP的早期識別和治療提供了有力依據，具有一定的創(chuàng)新性和實踐性。但因此研究為回顧性研究，可能會產生一定的偏倚，在今后工作中應進一步開展長期多中心、大樣本的前瞻性研究，并進一步探討臨床工作中所發(fā)現(xiàn)的問題，為RMPP的早期識別、早期診斷和早期干預提供可靠的理論依據。