川崎病并發(fā)肝功能損害患兒臨床特點分析

雷小雨， 賀美玲， 孫玉嬋

川崎病又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身血管炎癥為主要病理改變的急性發(fā)熱出疹性疾病，兒童常見，發(fā)病率逐年上升，已成為兒童后天性心臟病的重要病因[1]。本病可累及多個系統(tǒng)，目前研究多集中在其心血管并發(fā)癥上，對其他器官如腦、腎、肝、肺的損害報道較少[2]，我們回顧分析105例川崎病患兒的臨床資料，對并發(fā)肝損害患兒的臨床特點進行總結(jié)，分析并發(fā)肝損害的相關(guān)因素及肝功損害預(yù)后，以期對臨床工作提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年8月至2018年9月大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市兒童醫(yī)院收治的川崎病患兒105例為研究對象，按肝功能是否異常分為肝功能正常組70例和肝功能損害組35例。肝功能正常組中男42例，女28例；年齡3個月至8歲11個月，平均(20.3±19.1)個月。肝功能損害組中男21例，女14例；年齡2個月至7歲，平均(22.6±19.2)個月；肝臟腫大9例，黃疸13例，膽囊炎5例；多表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉等非特異性消化道癥狀；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)升高在200 IU/L以內(nèi)共29例(82.9%)，有2例年齡<6個月的患兒ALT升高20倍以上。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照1984年日本厚生省川崎病研究委員會制定的川崎病的診斷標準[3]。肝功能異常指：膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、ALT、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase，GGT)等肝功能指標中一項或多項異常[4]。免疫球蛋白無反應(yīng)指：接受靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林口服常規(guī)治療后，48 h患兒體溫仍高于38 ℃，或給藥2～7 d甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱，并仍有至少一項川崎病的臨床表現(xiàn)[5]。

1.3 排除標準 (1)既往有肝功異常病史；(2)近期使用其他易損害肝功能藥物；(3)合并EB病毒、巨細胞病毒等嗜肝病毒或細菌感染；(4)同時患有其他系統(tǒng)疾病(如血液腫瘤、腎病綜合征、遺傳代謝病等)。

1.4 治療方法 兩組患兒均給予常規(guī)應(yīng)用丙種球蛋白2 g/(kg·d) 1 d沖擊及口服阿司匹林治療，給予最低劑量30 mg/(kg·d)，因阿司匹林損傷肝功能，故定期監(jiān)測肝功能。對于2例ALT明顯升高者，急性期給予保肝治療，布洛芬口服替代阿司匹林，積極監(jiān)測肝功能，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)后及時加用阿司匹林口服。至入院2周和出院前復(fù)查肝功能。

1.5 觀察指標 所有患兒均于入院第2天空腹采集靜脈血，檢測AST、GGT、總膽汁酸、血清白蛋白、總膽紅素、C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白；記錄住院時間、靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 治療轉(zhuǎn)歸 肝功能損害組中32例患兒出院時肝功能恢復(fù)正常，余3例患兒隨訪肝功能至2個月基本恢復(fù)正常。肝功能正常組住院時間為(14.8±3.6)d，肝功能損害組為(14.8±2.7)d，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。肝功能正常組靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)發(fā)生率為5.7%(4/70)，顯著低于肝功能損害組25.7%(9/35)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.859，P<0.05)。

2.2 兩組患兒實驗室指標比較 見表1。

表1 兩組患兒實驗室指標比較

注：與肝功能正常組比較，at=2.53，-2.47，2.40，8.70，4.27，3.98，P<0.05。

表1結(jié)果表明，兩組血清白蛋白、血紅蛋白、白細胞計數(shù)、紅細胞沉降率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，肝功能損害組AST、GGT、總膽汁酸、總膽紅素、C反應(yīng)蛋白顯著高于肝功能正常組，血小板計數(shù)低于肝功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

目前川崎病的病因多認為是因患宿主對多種感染病原觸發(fā)的一種免疫介導(dǎo)的全身血管炎[6-7]。其肝功能損害的機制也不十分明確，感染、中小動脈血管炎癥、非甾體類抗炎藥以及急性期白細胞介素-1、6，腫瘤壞死因子α及黏附因子等升高引起的免疫損傷等均可能有關(guān)[8-9]。肝臟損害并不是川崎病患者的發(fā)病率和死亡率的重要原因，但亞臨床的肝炎卻十分常見的[10]。肝臟受累范圍從輕度無癥狀的肝酶增加到重度淤膽型肝炎和(或)膽囊積液均可發(fā)現(xiàn)。肝功損害多發(fā)生于川崎病急性期[11]。本研究統(tǒng)計肝功能損害占33.3%，多表現(xiàn)為非特異消化道癥狀，如嘔吐、腹瀉等，所以需及時檢測肝功能，盡早發(fā)現(xiàn)肝功能損害。目前阿司匹林口服仍是川崎病的一線治療，阿司匹林可控制急性炎癥過程，防止血小板聚集和血栓形成[12]，但阿司匹林同時可引起肝臟實質(zhì)細胞變性、壞死、膽小管破壞或壞死[13]，在兒童患者更易發(fā)生肝臟損害。據(jù)報道阿司匹林治療3～12歲兒童的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎185例，32例出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，其3例有肝大、黃疸[14]。阿司匹林引起的肝功能損害具有劑量依賴性[15-16]，因此我們建議川崎病伴有肝功損傷的患兒，尤其是<6個月的小嬰兒，阿司匹林應(yīng)盡量從小劑量開始應(yīng)用。同時應(yīng)注意密切監(jiān)測肝功能變化。布洛芬兒科臨床應(yīng)用廣泛，在成人罕見有肝損害，兒童肝功能損害發(fā)生率明顯低于阿司匹林，因此對于轉(zhuǎn)氨酶明顯升高患兒，我們采用急性期短期口服布洛芬的方法來減少阿司匹林的肝功能損傷，取得了較好的療效。也有文獻報道以暴發(fā)性肝炎、黃疸作為川崎病首發(fā)癥狀，所以對于肝功能異常者需警惕川崎病[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)肝功能損害組和正常組在住院時間、白蛋白、血紅蛋白、白細胞計數(shù)、紅細胞沉降率并無差異，在AST、總膽紅素、總膽汁酸、GGT、血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)存在差異。本研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)患者共13例，占12.3%，發(fā)生率與國內(nèi)外相關(guān)報道接近。北京市45家醫(yī)院近5年來川崎病病例分析顯示，川崎病無反應(yīng)性患兒發(fā)生率達12.8%[18]。美國自1993年以來報道的靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)性發(fā)生率均>10%，最高達23%；日本Fukunishi總結(jié)82例川崎病患兒發(fā)現(xiàn)13例發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)性，發(fā)生率為15.9%[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)相對于肝功能正常組，肝功能損害組發(fā)生靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)概率更高，提示肝功能異?？赡転殪o脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)發(fā)生的易感因素之一。靜脈注射免疫球蛋白無反應(yīng)患兒更易引起冠狀動脈損害。所以對于一線的臨床醫(yī)生我們應(yīng)該重視川崎病的肝功能損害，以減少并發(fā)癥，保證治療順利進行。