痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎（痰熱阻肺證）的療效及安全性：基于隨機對照試驗的Meta分析*

沈 威 劉 錦 方曉磊 成知叡 劉福生△

（1.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029）

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實質(zhì)（含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染在入院后于潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎，其重要致病菌為肺炎支原體和肺炎鏈球，流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及呼吸道病毒［1］?？咕幬锸桥R床治療CAP的重要藥物。中醫(yī)治療感染性疾病具有悠久的歷史。CAP屬于中醫(yī)學“風溫肺熱病”范疇。痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，具有清熱、化痰、解毒之功效，痰熱清注射液聯(lián)合抗菌藥物廣泛用于治療CAP［2］。中醫(yī)學認識和治療疾病，既辨病又辨證，中藥復方注射劑的使用依然要遵循中醫(yī)藥辨證論治的重要原則。研究表明痰熱清注射液治療臨床多種病種，證候特點與熱、毒、痰證密切相關，同時臨床應用亟須規(guī)范［3］。既往關于痰熱清注射液治療CAP的系統(tǒng)評價［4-5］或Meta分析［6］中只考慮西醫(yī)的“病”而沒有考慮到中醫(yī)的“證”。基于病證結合，本研究對痰熱清注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療CAP（痰熱阻肺證）的療效及不良反應進行Meta分析。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 數(shù)據(jù)庫選擇 系統(tǒng)檢索 PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)，時間為建庫至2018年8月。

1.1.2 檢索詞 中文檢索詞包括：“社區(qū)獲得性肺炎”or“肺炎”or“急性肺炎”or“重癥肺炎”and“痰熱清注射液”and“痰熱壅肺”or“痰熱蘊肺”or“痰熱證”or“痰熱”。英文檢索詞包括：Community-acquired pneumonia"or"pneumonia"or"acute pneumonia"or"severe pneumonia"and"phlegm heat injection"and"phlegm-heat blocking the lung"or"phlegm-heat accumulate lung"or"phlegm-heat syndrome"or"phlegm heat".

1.1.3 文獻檢索步驟 1）在Cochrane Central Register of Controlled Trials中檢索是否存在相關的系統(tǒng)評價和Meta 分析；2）在 PubMed、Medline、CNKI、CBMdisc、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)檢索相關的原始文獻，并對所查找到的文獻的文題、摘要、關鍵詞及主題詞進行分析；3）如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文；4）通過所檢索到的文獻后列出的參考文獻進行進一步的檢索。

1.2 文獻納入標準

1）文獻類型：納入公開發(fā)表的痰熱清注射液治療CAP的隨機對照試驗，包括半隨機對照試驗。2）文獻的研究對象：年滿18歲以上、明確診斷為CAP患者。3）中醫(yī)證型診斷明確為痰熱阻肺或痰熱壅肺證；4）中醫(yī)藥參與治療的臨床文獻：治療組或?qū)嶒灲M含有痰熱清注射液靜脈點滴，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療且不包括中醫(yī)藥治療；5）研究方法中明確出現(xiàn)“隨機”和“對照”字樣，且按Cochrane系統(tǒng)評價者手冊中的標準進行，詳細閱讀研究方法確定是隨機對照研究。

1.3 文獻排除標準

1）個案報道、治療體會、動物試驗、文獻綜述、回顧性研究單純機制探討或非隨機對照研究的文獻；2）病例樣本量小于10例的文獻；3）數(shù)據(jù)不完整并通過郵件無法獲得原始數(shù)據(jù)進行分析的文獻。

1.4 文獻信息采集

按照臨床流行病學原則，制定《痰熱清治療社區(qū)獲得性肺炎痰熱阻肺證的療效及安全性信息采集表》，主要內(nèi)容包括一般情況、研究的設計、樣本量、抽樣和分組的方法及過程，研究對象的基本資料、干預的措施、方法及時間、對照措施的內(nèi)容、方法及時間、結局指標和結論。

1.5 質(zhì)量控制

2名研究者獨立地對符合標準的文獻提取資料并進行文獻質(zhì)量評價，如遇分歧通過討論解決，必要時由第3名研究人員協(xié)助解決。采用修改后Jadad量表對納入的研究進行質(zhì)量評價，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用Excel 2010進行數(shù)據(jù)的錄入和管理，應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件對本系統(tǒng)評價關注的結局指標進行分析。連續(xù)變量資料采用標準化均數(shù)差（SMD），以 95%可信區(qū)間（CI）表示；有效率或二分性的結果使用優(yōu)勢比（OR）和95%CI表示；若合并研究間存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta分析；若合并研究間無異質(zhì)性時，采用固定效應模型。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況

初次檢索出230篇文獻，經(jīng)進一步閱讀文獻題目、摘要和全文后，排除肺炎未明確社區(qū)獲得性肺炎的研究122篇，回顧性研究6篇，對照組有中藥8篇，痰熱清注射液其他治療方法 （霧化吸入或肺泡灌洗）4篇，信息不全的文獻2篇，無中醫(yī)證型85篇，其他中醫(yī)證型3篇，最終納入24文獻，共2017例受試者（西醫(yī)常規(guī)治療+痰熱清治療組為1 015例，西醫(yī)常規(guī)治療組為1 002例）。24篇文獻中23篇文獻中采用痰熱清注射液20 mL/d，1篇文獻采用40 mL/d；治療療程為5～10 d。采用修改后Jadad量表對最終納入文獻進行質(zhì)量評價，見表1。

表1 納入文獻的基本信息和質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 共有 23篇文獻［7-20，22-30］報道了痰熱清注射液聯(lián)合抗菌藥物治療組及單純抗菌藥物治療組的總有效率。Meta分析結果顯示，I2=0%提示各研究不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，合并效應量OR采用固定效應模型，OR 值為 4.44，95%CI［3.28，6.01］，差異有統(tǒng)計學意義（Z=9.65，P＜0.01）（圖 1），結果提示痰熱清注射液聯(lián)合抗菌藥物治療CAP（痰熱阻肺證）的臨床總有效率優(yōu)于對照組。

圖1 痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎總有效率的森林圖

2.2.2 退熱時間比較 有14篇文獻評價體溫變化，其中共 9 篇文獻［7，13，16，19，21，23，27-28，30］采 用 退熱天 數(shù)表示 ，采用隨機效應模型進行Meta分析，SMD值為-1.49，95%CI［-2.09，-0.90］，差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.92，P＜0.01）（圖2），提示痰熱清聯(lián)合常規(guī)治療CAP（痰熱阻肺證）退熱時間短于對照組。 共 5 篇文獻［8-9，11，17-18］采用的體溫變化時間或治療前后體溫與退熱時間不一致，未納入分析。

圖2 痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎退熱時間的森林圖

2.2.3 咳嗽消失時間 共有9篇文獻評價咳嗽消失時間，其中 5 篇文獻［13，16，23，18，30］采用“d”為單位，采用隨機效應模型進行 Meta分析，SMD值為-1.66，95%CI［-2.61，-0.72］，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.46，P＜0.01）（圖3），提示痰熱清聯(lián)合抗菌藥物治療CAP的咳嗽消失時間短于對照組。 共 4 篇文獻［11，17-18，29］采用的咳嗽消失時間采用的標準不一致未納入分析。

圖3 痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎咳嗽消失時間的森林圖

2.2.4 肺部啰音消失時間 共有7篇文獻評價肺部啰音消失時間，共有 5 篇文獻［16，21，23，28，30］采用天數(shù)評價肺部啰音消失時間，采用隨機效應模型進行Meta分析，SMD 值為-1.38，95%CI［-2.26，-0.50］，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.08，P＜ 0.01）（圖 4），提示痰熱清聯(lián)合抗菌藥物治療CAP的肺部啰音消失短于對照組。2篇文獻（曹麗艷-2016，閆靜-2009）采用評價標準時間不一致未納入分析。

圖4 痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎肺濕啰音消失時間的森林圖

圖5 痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎影像學吸收率的森林圖

2.2.5 影像學吸收率 共有9篇文獻評價評價影像學改變，其中 7 篇文獻［7-8，10-11，14，22，25］采用吸收率評價影像學改變，采用固定效應模型進行Meta分析，OR值為5.36，95%CI［3.04，9.45］，差異有統(tǒng)計學意義（Z=5.80，P＜0.01）（圖5），結果提示痰熱清注射液聯(lián)合抗菌藥物治療 CAP 影像學改善率優(yōu)于對照組。 3 篇文獻［13，17，30］采用評價標準不一致未納入分析。

2.2.6 炎癥指標 5 篇文獻［7，9-10，18，21］報道常規(guī)治療+痰熱清治療組降低 WBC 優(yōu)于常規(guī)治療組；4 篇文獻［7，10，18，21］報道常規(guī)治療+痰熱清治療組降低中性粒細胞優(yōu)于常規(guī)治療組；但由于統(tǒng)計方法不一致，因此未納入分析。5篇文獻［18-19，20-21，26］報道常規(guī)治療+痰熱清治療組降低CRP優(yōu)于常規(guī)治療組，其中4篇文獻納入分析，采用固定效應模型進行Meta分析，SMD值為-0.91，95%CI［-1.62，-0.21］，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.55，P＜ 0.05）（見圖6），結果提示痰熱清注射液聯(lián)合抗菌藥物治療CAP（痰熱阻肺證）降低CRP優(yōu)于對照組。

圖6 痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎CRP水平的森林圖

2.2.7 住院時間 其中3篇文獻［23，27-28］評價兩組住院時間的差異，采用固定效應模型進行Meta分析，SMD值為-2.71，95%CI［-3.03，-2.38］，差異有統(tǒng)計學意義（Z=16.14，P＜0.01）（圖 7）。

圖7 痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎住院時間的森林圖

2.2.8 安全性評價 共有 13 篇文獻［9，11-12，14-15，17-18，23-25，27-29］評價了痰熱清注射液治療CAP（痰熱阻肺證）的安全性，采用固定效應模型進行Meta分析，OR值為0.56，95%CI［0.31，1.04］，差異有統(tǒng)計學意義（Z=1.84，P＞0.01）（圖8）。兩組不良反應差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 發(fā)表偏移分析

文獻漏斗圖呈不完全對稱倒漏斗形，提示存在一定的發(fā)表偏倚。見圖9。

3 討 論

3.1 納入研究的方法學質(zhì)量

圖8 痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎不良反應的森林圖

圖9 發(fā)表偏倚漏斗圖

在24篇中，有7篇報道了隨機方法，其余均未提及隨機序列產(chǎn)生，所有研究均未報道分配隱藏和實施盲法，采用修改后Jadad量表對最終納入24文獻進行質(zhì)量評價，7篇文獻3分，17篇文獻2分，文獻總體質(zhì)量不高。

3.2 痰熱清注射液治療CAP（痰熱阻肺證）的療效及安全性

在抗生素物傳入中國之前，中醫(yī)藥一直用于治療感染性疾病。痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，具有清熱、化痰、解毒之功效，在臨床實際和研究中被廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病。本研究針對CAP（痰熱阻肺證）的臨床研究進行Meta分析，療效采用總有效率、退熱時間、咳嗽消失時間、肺濕啰音消失時間、CRP、胸部陰影吸收率及住院時間。本研究Meta分析顯示，痰熱清聯(lián)合抗菌藥物治療CAP（痰熱阻肺證）較對照組可以提高總有效率、降低退熱時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、CRP水平，提高胸部陰影吸收率，縮短住院時間；合理使用具有較好的安全性。CAP的致病菌合并細菌、病毒及非典型致病菌［31］，抗菌藥物是治療CAP的重要藥物，然而由于抗菌藥物的廣泛應用導致細菌變異和耐藥菌株的增加，給CAP治療帶來一定困難［32］。研究表明痰熱清注射液具有抑制細菌生長，與抗菌藥物聯(lián)合可以改善抗菌藥物耐藥性［33］，治療病毒性肺炎［34］等作用；但考慮納入的文獻研究質(zhì)量整體較低，研究可能存在一定的發(fā)表偏移，因此仍需進行設計嚴謹、方法可靠的多中心隨機對照研究，以便對痰熱清注射液治療CAP（痰熱阻肺證）的療效及不良反應做出進一步評價。

3.3 本研究的局限性

1）本系統(tǒng)評價中納入文獻臨床結果均為陽性，可能漏掉陰性的研究結果，出現(xiàn)發(fā)表偏倚，因此納入文獻漏斗圖呈不完全對稱倒漏斗形。2）研究中缺乏多中心、大樣本的協(xié)作性研究；部分數(shù)據(jù)來自基層單位，受多方因素（如經(jīng)費、測量、測量量表等因素）的影響，文獻的數(shù)據(jù)準確值得商榷。3）大多數(shù)研究的方法學質(zhì)量較低，大部分文獻中未明確描述隨機分組方法、是否有隨機隱藏；所有試驗中均未采用盲法，可能避免研究觀察者主觀因素對結果的影響。4）結局變量部分指標由于測量尺度的不同，造成數(shù)據(jù)不能有效合并，統(tǒng)計效能低下。