植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)臨床試驗技術(shù)審評要求

張宇晶，廖利民，李衛(wèi)，閻小妍，劉曉燕，許偉

1.國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市100081；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院，北京市100068；3.國家心血管病中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究統(tǒng)計中心，北京市100037；4.北京大學(xué)臨床研究所，北京市100191

植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)通常由植入式骶神經(jīng)刺激器、植入式骶神經(jīng)刺激電極導(dǎo)線套件、醫(yī)生程控儀、患者程控儀、測試刺激器和手術(shù)工具等組成。全球已批準(zhǔn)的植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)適應(yīng)癥包括急迫性尿失禁、頑固性尿頻尿急、難治性膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)、非梗阻性尿潴留及大便失禁[1-2]，全球已有超過25萬例患者接受骶神經(jīng)調(diào)節(jié)治療[3]。我國植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)研發(fā)方興未艾，臨床試驗設(shè)計和實施中存在諸多問題。本文介紹植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)治療成人難治性O(shè)AB的臨床試驗審評要求，以幫助研發(fā)人員和廠家在該類產(chǎn)品申請注冊時準(zhǔn)備合格的臨床試驗資料。

1 基本原則

植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)在我國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗時，應(yīng)遵循以下基本原則。①符合國家藥品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)法律、法規(guī)等。②植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)已完成臨床前研究工作，如產(chǎn)品性能研究、生物相容性評價研究、動物實驗及軟件研究等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項臨床試驗。臨床試驗前，注冊申請人應(yīng)完成自檢報告，并在有相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)獲得產(chǎn)品注冊檢驗報告[4-5]。③植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的臨床試驗應(yīng)以驗證植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)在正常使用條件下的預(yù)期安全性和預(yù)期有效性為試驗?zāi)康摹?/p>

2 臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)要求

開展醫(yī)療器械臨床試驗，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，在具備相應(yīng)條件的臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)按照《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告》、《醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)條件和備案管理辦法》的要求完成備案[6-8]。

3 臨床試驗方案

3.1 試驗?zāi)康?/h3>

臨床試驗方案中應(yīng)明確臨床試驗的目的，明確安全性評價和有效性評價預(yù)期要達(dá)到的目標(biāo)。

3.2 總體設(shè)計

為避免研究偏性，建議采用前瞻性隨機對照研究設(shè)計。隨機對照試驗可均衡分配研究組間患者協(xié)變量，允許評估安慰劑效應(yīng)，并可為評估安全性和有效性主觀或變量轉(zhuǎn)歸指標(biāo)提供最可靠的方法[10]。試驗設(shè)計可以采用優(yōu)效或非劣效等的比較方法。優(yōu)效比較方法可以采用延遲開機對照、延遲植入對照、優(yōu)化藥物治療對照等方法；非劣效性比較方法可以與同品種已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較。

3.3 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點、適用范圍、臨床試驗?zāi)康?，設(shè)計適當(dāng)?shù)募{入排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)考慮年齡、疾病進(jìn)程、患者依從性等因素[11]，并提供合理的依據(jù)。如采用電極和刺激器一次性植入方法，僅執(zhí)行測試期(體驗治療期)篩選標(biāo)準(zhǔn)。

3.3.1 測試期(體驗治療期)篩選標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥18歲；②符合難治性O(shè)AB診斷標(biāo)準(zhǔn)；③正常的上尿路功能，膀胱容量＞100 ml；④自愿參加本次臨床試驗，并簽署知情同意書；⑤能夠與研究者良好交流并愿意遵照整個試驗要求。

3.3.2 永久植入期納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥18歲；②符合難治性O(shè)AB診斷標(biāo)準(zhǔn)；③正常的上尿路功能，膀胱容量＞100 ml；④自愿參加本次臨床試驗，并簽署知情同意書；⑤能夠與研究者良好交流并愿意遵照整個試驗要求；⑥經(jīng)骶神經(jīng)電刺激體驗治療后，符合以下條件：24 h排尿次數(shù)較基線減少≥50%，或恢復(fù)正常(＜8次/d)或日均漏尿次數(shù)較基線減少≥50%。

3.3.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

適時注水，改善水質(zhì)，一般15～20天加注新水一次。天氣干旱時，應(yīng)增加注水次數(shù)。如果魚塘養(yǎng)殖密度高，必須配備增氧機，并科學(xué)使用增氧機。還需要定期檢查魚的生長情況，如發(fā)現(xiàn)生長緩慢，則需加強投喂。

原則上應(yīng)排除具有嚴(yán)重并發(fā)癥以及難以評價有效性的患者。舉例如下。

①懷孕、哺乳期婦女；②OAB癥狀是由尿路感染、尿路梗阻、泌尿腫瘤或前列腺癌引起；③并發(fā)未控制的泌尿系感染；④并發(fā)上尿路損壞；⑤伴有嚴(yán)重或未控制的糖尿病，或存在神經(jīng)損害；⑥并發(fā)手術(shù)禁忌癥；⑦體內(nèi)已植入任何神經(jīng)刺激器、心臟起搏器、植入式除顫器；⑧病因不明的盆底疼痛或神經(jīng)源性病變，包括但不限于阿爾茨海默病、癲癇、認(rèn)知功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦卒中、多發(fā)性硬化、帕金森病、脊髓損傷)；⑨精神疾患不能與醫(yī)生合作；⑩原發(fā)性壓力性尿失禁或以壓力性尿失禁癥狀為主的混合性尿失禁；?存在惡性腫瘤等嚴(yán)重影響健康的并發(fā)癥；?近12個月內(nèi)接受過肉毒毒素治療；?嚴(yán)重盆腔器官脫垂；?存在影響試驗/手術(shù)療效的其他并發(fā)癥；?計劃行MRI檢查、透熱療法，或?qū)⒈┞队谖⒉?、高輸出超聲、射頻治療環(huán)境中；?試驗前3個月參加過其他臨床試驗；?研究者認(rèn)為不宜參加研究的其他情況。

3.4 臨床評價指標(biāo)及評價方法

臨床試驗應(yīng)明確主要終點、次要和/或其他終點目標(biāo)，應(yīng)同時觀察安全性和有效性。

主要療效評價指標(biāo)為植入式骶神經(jīng)刺激器植入術(shù)后3個月時的治療成功率[12]。滿足下列任何一項指標(biāo)即為成功[13-16]：①24 h排尿次數(shù)較基線減少≥50%；②日均漏尿次數(shù)較基線減少≥50%；③24 h排尿次數(shù)恢復(fù)正常(＜8次/d)。

次要療效評價指標(biāo)包括但不限于：①漢化且領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的生活質(zhì)量(quality of life,QOL)量表[17]；②排尿日記中除主要評價指標(biāo)之外的其他指標(biāo)；③漢化且領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的精神障礙評估量表；④輔助裝置的評價(受試者對試驗用產(chǎn)品使用性能的評價)；⑤研究者對試驗用產(chǎn)品使用感受的評價。

安全性評價指標(biāo)包括：

①全身功能安全性指標(biāo)：術(shù)前、測試階段植入裝置后1周、植入式骶神經(jīng)刺激器永久植入裝置后1周各測量一次血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，異常有臨床意義的跟蹤補測至正?；蚍€(wěn)定。②排異反應(yīng)(對植入材料過敏、植入部位腫脹、植入部位出現(xiàn)侵蝕等)。③裝置工作異常。④并發(fā)癥(植入位點疼痛、新發(fā)疼痛、感染、腸道功能變化、短暫輕度電擊感，以及由電極移位、技術(shù)或設(shè)備問題引起的不良反應(yīng)等)。⑤不良事件、嚴(yán)重不良事件的類型及發(fā)生率。

評價方法主要是排尿日記。建議連續(xù)記錄排尿日記不少于3 d，以評估受試者的排尿癥狀改善情況，包括24 h平均排尿次數(shù)、平均尿失禁次數(shù)、平均次排尿量及急迫程度等。

對于QOL的評價要采用經(jīng)過驗證的評價方法。受試者對一定期間內(nèi)的狀態(tài)自行填寫調(diào)查問卷。鑒于QOL可反映包括排尿狀態(tài)在內(nèi)的受試者整體狀況，因此可作為癥狀評價的補充和再確認(rèn)方法[18]，在研究中作為次要和/或其他終點指標(biāo)。

4 樣本量

樣本量應(yīng)根據(jù)臨床試驗的主要評價指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素、確定依據(jù)以及樣本量的具體計算方法。

4.1 優(yōu)效性試驗

當(dāng)試驗組和對照組按1∶1隨機化分組，主要評價指標(biāo)為事件發(fā)生率，其樣本量估算公式[9]為：

nT、nC分別為試驗組和對照組的樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，PT、PC分別為試驗組和對照組預(yù)期事件發(fā)生率；|D|為兩組預(yù)期率差的絕對值，|D|=|PT-PC|；Δ為優(yōu)效性界值，常取0，如不為0，高優(yōu)指標(biāo)取正值，低優(yōu)指標(biāo)取負(fù)值。

例如研究樣本量基于主要療效評價指標(biāo)計算，建議主要評價指標(biāo)為脈沖發(fā)生器植入術(shù)后3個月時的成功率，假設(shè)開機組(試驗組)成功率為70%，假開機組(對照組)成功率為40%，在α=0.05(雙側(cè))，β=0.2時，試驗組與對照組比例為1∶1，樣本量計算為40對，考慮20%脫落剔除率，共納入受試者50對。

4.2 非劣效試驗

當(dāng)試驗組和對照組按1∶1隨機化分組，主要評價指標(biāo)為預(yù)期事件發(fā)生率，其樣本量估算公式為：

Δ為非劣效界值，取負(fù)值。

例如研究樣本量基于主要療效評價指標(biāo)計算，主要評價指標(biāo)為脈沖發(fā)生器植入術(shù)后3個月時的成功率，假設(shè)試驗組成功率為70%，對照組成功率與試驗組相等，而根據(jù)既往文獻(xiàn)，對照組成功率與假開機組之間凈效應(yīng)為30%，非劣界值取凈效應(yīng)的1/2，為15%，在α=0.05(雙側(cè))，β=0.2時，試驗組與對照組比例為1∶1，樣本量計算為147對，考慮20%脫落剔除率，共納入受試者184對。

5 隨訪時間

所有入選病例均應(yīng)進(jìn)行隨訪，取得主要終點指標(biāo)。不同產(chǎn)品的臨床試驗持續(xù)時間及其確定的理由不盡相同。

用于成人難治性O(shè)AB的植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)，推薦術(shù)后2周、1個月、3個月、6個月、12個月各隨訪1次，以后每12個月隨訪1次。難治性O(shè)AB屬慢性疾病，有必要觀察植入器械的長期安全性，隨訪至少需要覆蓋3個月的有效性數(shù)據(jù)和12個月的安全性數(shù)據(jù)。每次隨訪涵蓋病史回顧、排尿/排便日記、生活質(zhì)量、疼痛癥狀及精神心理狀態(tài)的評估量表，檢測電阻、電池容量，影像學(xué)檢查等[19]。

在適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)用上市后的數(shù)據(jù)減少上市前的數(shù)據(jù)收集，可以增加患者使用有利于公共健康的安全有效的醫(yī)療器械的機會?；谝陨峡紤]，對首次在境內(nèi)進(jìn)行植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)注冊申報的注冊申請人，應(yīng)在產(chǎn)品上市后，進(jìn)行不少于5年的安全性監(jiān)測，并提供相應(yīng)安全性數(shù)據(jù)報告[20]；監(jiān)管部門將通過謹(jǐn)慎監(jiān)控上市后數(shù)據(jù)，支持醫(yī)療器械的安全性和有效性[21]。如有必要，應(yīng)成立由獨立臨床專家組成的臨床事件終點評價委員會，根據(jù)其確定的工作章程審查并裁定研究中的安全性事件。

為保證受試者的安全及數(shù)據(jù)的完整，所有參加試驗受試者的鑒認(rèn)信息均應(yīng)記錄在中央隨機系統(tǒng)或中央注冊登記系統(tǒng)(如適用)中，以備相關(guān)法規(guī)部門核查。

6 統(tǒng)計分析

臨床方案應(yīng)包括統(tǒng)計分析計劃，應(yīng)與試驗?zāi)康暮驮囼炘O(shè)計相一致[22]。

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗對象必須納入最終的統(tǒng)計分析。應(yīng)分析受試者退出或脫落的原因和嚴(yán)重程度。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明，并應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，以評價其對研究結(jié)果的影響[23]。

數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法。試驗方案應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值(非劣效界值)等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)[24]。

療效分析時不能僅報告P值，還應(yīng)給出組間療效的差異及其95%置信區(qū)間的估計，并做統(tǒng)計學(xué)檢驗。

安全性評價應(yīng)分別描述試驗組和對照組治療前正常、治療后異常的例數(shù)及占比。不良事件用不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率進(jìn)行描述，并對此比例進(jìn)行χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。應(yīng)記錄并評價所有試驗過程中發(fā)生的不良事件，并描述其類型、頻率以及與被驗證器械的相關(guān)性等。

7 展望

植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)產(chǎn)品的適應(yīng)癥具有多樣性。本文中的試驗設(shè)計不能完全覆蓋臨床試驗可能發(fā)生的各種具體情況。如果產(chǎn)品發(fā)生設(shè)計變更或境外臨床數(shù)據(jù)不充分時，也可能需要在境內(nèi)開展臨床試驗，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際情況進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，并提供相關(guān)依據(jù)[25]。技術(shù)審評部門將不斷跟蹤技術(shù)發(fā)展，完善該類產(chǎn)品的技術(shù)審評要求，以幫助該類產(chǎn)品盡早進(jìn)入市場并獲得臨床應(yīng)用。