中成藥治療年齡相關(guān)性黃斑變性隨機對照研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

孟歡 ，張楚焌 ，羅丹 ，金明

年齡相關(guān)性黃斑變性 （age-related macular degeneration,AMD）是一種與年齡相關(guān)的退行性眼底病變，多見于50歲以上中老年人，是黃斑部視網(wǎng)膜及其下的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）和脈絡(luò)膜的病變，可造成患者視功能障礙，甚至中心視力不可逆的損失[1-2]，是發(fā)達(dá)國家患者失明最主要的原因[3-4]，目前也已成為我國第三大致盲因素，我國漢族70歲以上人群發(fā)病率在15%以上[5-6]。治療主要有抗氧化性營養(yǎng)素、激光光凝、光動力療法（PDT）及抗血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物等[7]。近年來中醫(yī)藥對AMD的療效逐漸被證實[8]，而中成藥作為中醫(yī)藥規(guī)范化批量生產(chǎn)的特殊類型，在對AMD療效上的研究也取得了一定的進(jìn)展，但國內(nèi)缺乏對此類文獻(xiàn)質(zhì)量的評價與分析，因此，我們對目前所有關(guān)于中成藥治療AMD進(jìn)行的臨床隨機對照研究 （randomized controlled trials，RCT）進(jìn)行嚴(yán)格的文獻(xiàn)質(zhì)量評價與分析，以期為今后的相關(guān)研究提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 檢索對象與策略

1.1.1 檢索數(shù)據(jù)庫:（1）中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Sinomed）；（2）Pubmed、Cochrane Library、National Guideline Clearing house（NGC）。

1.1.2 檢索時間：建庫-2018年10月。

1.1.3 檢索詞：中文檢索詞有（1）“黃斑變性”“老年性黃斑變性”“老年黃斑變性”“年齡相關(guān)性黃斑變性”“AMD”“ARMD”“GMD”；（2）“中藥”“中成藥”“中草藥”“中醫(yī)藥”。英文檢索詞包括 “Macular Degeneration” “AMD” “ARMD” “GMD” “Chinese patent drug” “Traditional Chinese Medicine” “Chinese Medicine”。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為中英文全文有關(guān)中成藥與AMD相關(guān)的RCT研究；（2）研究對象為AMD患者，性別、病例來源不限；（3）干預(yù)措施包括對照組或治療組中口服上市中成藥治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象非 AMD 患者；（2）基礎(chǔ)實驗研究、文獻(xiàn)綜述、病例討論等非RCT研究；（3）干預(yù)措施中無口服中成藥或為院內(nèi)制劑研究；（4）數(shù)據(jù)重復(fù)或雷同；（5）非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)資料提取

由兩名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的評價員獨立地進(jìn)行文獻(xiàn)檢索并從題目和摘要中根據(jù)文獻(xiàn)的納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初次篩選，將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行再一次鑒別篩選。對于文獻(xiàn)鑒別中存在的分歧，進(jìn)行討論協(xié)商解決，必要時由具有相應(yīng)評判能力的第三方確定納入與否。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用改良的Jadad量表[9]及《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》中文翻譯版推薦的ROB量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價與偏移風(fēng)險評估。Jadad表評價內(nèi)容包括隨機化序列產(chǎn)生的方法 （0～2分）、隨機化隱藏（0～2 分）、盲法設(shè)計（0～2 分）和撤出與退出（0～1 分）?？偡譃?0～7 分，其中 0～3 分歸為低質(zhì)量研究，4～7分歸為高質(zhì)量研究。

ROB量表評價內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對參與者和實施者的盲法、對結(jié)局評價者的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性發(fā)表及其他共7項評定條目。每個條目有3檔偏倚分類，即低風(fēng)險（L）、高風(fēng)險（H）、風(fēng)險未知（N）。

1.5 數(shù)據(jù)資料提取

提前設(shè)計資料提取表格，由兩名評價員獨立地按照表格內(nèi)容對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，并交叉核對提取結(jié)果。

2 結(jié)果

利用上述檢索方式，從各大數(shù)據(jù)庫中檢索文獻(xiàn)并剔除重復(fù)后共計771篇；閱讀文題及摘要后篩選出有關(guān)文獻(xiàn)356篇；再對剩余文章通讀全文，按照納入與排出標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入符合要求的文章27篇[10-36]。

2.1 一般資料

2.1.1 納入文獻(xiàn)的一般特征 入選的27篇文章全部為中文文獻(xiàn)，發(fā)表年份從1994年至2017年，在2007年至2017年間共有22篇文章，占總數(shù)的百分比約為81.48%，整體文獻(xiàn)數(shù)目呈上升趨勢。納入文獻(xiàn)以期刊文章為主，共17篇（62.96%），此外還包含8篇學(xué)位論文以及2篇會議論文。

2.1.2 研究對象 所有納入文獻(xiàn)均以AMD患者為研究對象，納入患者人數(shù)從38例到226例不等，共納入患者1844例，除2篇無眼數(shù)記錄外，共納入患眼2226只。24篇對納入患者年齡有要求，所有文章對納入患者性別均無限制。此外，27篇文章中16篇研究在納入標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定了納入患者的西醫(yī)分型，其中11篇針對濕性，5篇針對干性；僅3篇文章有明確的西醫(yī)分期要求；10篇研究規(guī)定了納入患者的中醫(yī)證型。

2.1.3 分組設(shè)置 最終收錄的27篇文獻(xiàn)中，口服中成藥作為治療組的有11篇（40.74%），其中1篇分為3組。另外16篇（59.26%）中成藥均作為對照組?；€情況，所有文獻(xiàn)中提及組間基線情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義的文獻(xiàn)共有13篇（48.15%）。納入文獻(xiàn)中中成藥大多和其他藥物或療法共同治療，中成藥作為治療組或?qū)φ战M藥物具體分組及合并用藥情況見表1。

表1 中成藥治療AMD的臨床試驗分組與合并用藥情況（篇數(shù)）

2.1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效標(biāo)準(zhǔn) 21篇文章有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，涉及著作及共識標(biāo)準(zhǔn)9本。參考頻次如下：1986年版《老年性黃斑變性臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》11次，嚴(yán)密主編《眼科學(xué)》、張承芬主編《眼底病學(xué)》各2次、趙堪興、楊培增主編《眼科學(xué)》、惠延年主編《眼科學(xué)》、黎曉新等 《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》、李鳳鳴主編《中華眼科學(xué)》、《臨床眼科學(xué)》和《眼科全書》各1次，其余6篇文章未記錄診斷標(biāo)準(zhǔn)。

11篇文章還制定了中醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中5篇參考了2本及以上著作或標(biāo)準(zhǔn)，涉及書籍及指導(dǎo)原則6本。被引次數(shù)依次如下：國家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》4次，鄭筱萸主編《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》3次，朱文峰主編《中醫(yī)診斷學(xué)》、彭清華主編《中醫(yī)眼科學(xué)》各2次，李傳課主編《中醫(yī)眼科學(xué)》及《新編中醫(yī)眼科學(xué)》各1次，此外，3篇參考《中醫(yī)眼科學(xué)》但未說明詳細(xì)版本信息。

27篇文章的療效標(biāo)準(zhǔn)各異，其中13篇參考了現(xiàn)有書籍及標(biāo)準(zhǔn)，引用情況如下：國家中醫(yī)藥管理局頒布《中醫(yī)病證診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》9次，鄭筱萸主編《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》3次，中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部頒布 《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》2次，李海生主編《視覺電生理的原理和實踐》、劉家琦主編《實用眼科學(xué)》及朱文峰主編《中醫(yī)診斷學(xué)》各1次。

2.1.5 觀察指標(biāo)納入研究的文章多為中醫(yī)藥治療AMD的有效性研究，10篇文章制定了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)以計算藥物的總有效率。觀察指標(biāo)以最佳矯正視力、視物變形癥狀、中心視野缺損情況、中醫(yī)癥候評分和自覺癥狀評分等臨床癥狀指標(biāo)與玻璃膜疣面積、黃斑中心凹厚度、眼底出血及滲出面積、熒光素鈉血管造影（FFA）與吲哚菁綠脈絡(luò)膜血管造影（ICGA）滲漏面積等檢查指標(biāo)為主，也有研究觀察血清C-反應(yīng)蛋白水平等血清學(xué)指標(biāo)、血沉、紅細(xì)胞壓積等血液流變學(xué)指標(biāo)及眼部電生理指標(biāo)等。

2.2 方法學(xué)分析

2.2.1 質(zhì)量評價結(jié)果 Jadad量表評價結(jié)果見表2，ROB量表評價結(jié)果見圖1。

2.2.2 隨機化及分配隱藏 22篇（81.48%）納入研究的文章采用了隨機分組的方法，11篇選用了隨機數(shù)字表或程序產(chǎn)生隨機號的方法，1篇按就診順序分組，10篇文中僅有“隨機”字樣而未描述具體分組方法。所有文章均未描述分配隱藏機制。

表2 改良后Jadad量表文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果[篇數(shù)（%）]

圖1 ROB量表評價質(zhì)量偏倚風(fēng)險圖

2.2.3 盲法的應(yīng)用 2篇（7.41%）文章提到了盲法的設(shè)置，1篇采用單盲（未說明哪一方盲）但未描述具體方法，1篇說明為非盲研究。其余25篇均未說明是否采用盲法。

2.2.4 樣本含量估算 所有納入文章均未進(jìn)行樣本含量的估算。

2.2.5 脫落和剔除 4篇文章描述了脫落與退出的標(biāo)準(zhǔn)，3篇未報道有病例脫落或退出，1篇報道有脫落病例，但未對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行意向性分析（Intention to treat,ITT）。

2.2.6 安全性評價納入文章中僅2篇（7.41%）記錄了安全性評價，1篇未出現(xiàn)不良反應(yīng)，1篇報告了治療組與對照組均出現(xiàn)頭暈、皮疹等不良反應(yīng)，二者無統(tǒng)計學(xué)差異，但無相關(guān)對癥處理的記錄。其余文章均未說明是否有不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

2.2.7 統(tǒng)計學(xué)方法正確的統(tǒng)計學(xué)方法是保障臨床研究科學(xué)性的重要條件之一，P值是進(jìn)行假設(shè)檢驗決策的重要依據(jù)。在所有納入文章中，25篇（92.59%）有明確的統(tǒng)計學(xué)方法說明，其中5篇給出了具體的P值，20篇僅提供了P值范圍。余下2篇未說明統(tǒng)計學(xué)方法。

3 討論

3.1 中成藥治療AMD臨床RCT的一般現(xiàn)狀

通過本次研究發(fā)現(xiàn)目前臨床上對AMD的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)均未統(tǒng)一，這使得臨床試驗結(jié)果得不到廣泛認(rèn)可和使用，因此有待相關(guān)組織制定規(guī)范、有效的中西醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)。而在分組時發(fā)現(xiàn)，單純用中成藥作為治療組的文獻(xiàn)研究偏少，臨床仍以西醫(yī)以及中醫(yī)湯藥治療為主，中成藥治療AMD并未得到重視，這可能和中成藥療效相對較慢有關(guān)。同時，大多數(shù)納入文獻(xiàn)中組間基線資料并未詳細(xì)描述分析，甚至未提及，使文獻(xiàn)結(jié)果產(chǎn)生嚴(yán)重的選擇性偏移，這也是結(jié)果失去信賴度的原因之一。

3.2 中成藥治療AMD臨床RCT的質(zhì)量分析

3.2.1 樣本含量估算樣本含量估算是指試驗者在試驗設(shè)計階段確定研究所需要的病例數(shù)，這是任何一個前瞻性臨床試驗所必須的步驟，是評價臨床研究質(zhì)量的重要依據(jù)之一[37]。正確的樣本量估算可以在保證研究科學(xué)性與真實性的前提下最大程度排除因隨機誤差導(dǎo)致的假陰性或假陽性結(jié)果，對臨床研究至關(guān)重要。此次納入文獻(xiàn)中，無一進(jìn)行過樣本含量的估算，這對于小樣本的臨床試驗，將帶來較大的風(fēng)險。

3.2.2 隨機化原則隨機化原則是保障試驗研究中取得無偏差結(jié)果的重要措施，目的在于使總體中的每一個研究對象(觀察單位)都以概率均等的原則隨機地被分配到實驗組和對照組[38]，它包含兩個重要過程：隨機序列的產(chǎn)生及分配隱藏，任一過程的不完善都會給試驗帶來極大的偏倚。有研究發(fā)現(xiàn)，與分配隱藏方案完善的試驗相比，未隱藏分配方案或分配隱藏方案不完善的試驗，通?？浯蟑熜?0%～41%[39]。

關(guān)于隨機序列的產(chǎn)生，在本次研究中僅11篇采用了低風(fēng)險的隨機數(shù)字表或程序產(chǎn)生的隨機號法，1篇采用的按就診順序分組屬高風(fēng)險操作，余下15篇未描述隨機方法或僅報道“隨機”二字；而關(guān)于分配隱藏，本次所有研究無一報道了分配方案的隱藏，可見研究者并未認(rèn)識到隨機分配對于臨床研究的重要性。

3.2.3 盲法的運用采用盲法的目的在于避免主觀因素給試驗結(jié)果帶來的偏倚。由于眼科研究的特殊性，多選用視力、視野等主觀性較強的療效指標(biāo)，受病人心理狀態(tài)及研究者人為偏差影響較大，為了研究結(jié)果的客觀及真實性，眼科臨床試驗應(yīng)采取充分的不易打破的盲法。盲法分為單盲、雙盲與三盲，即針對參與者、實施者與結(jié)局評價者三方，理論上盲的對象越多，資料分析上的偏差越小，但實際操作的難度也越大，對安全性的要求也越高，因此，在具體研究中盲法如何設(shè)置還應(yīng)依據(jù)試驗內(nèi)容具體分析。

本次研究中僅1篇提及使用單盲，且未詳細(xì)描述設(shè)盲方法，余均未提及盲法的運用，使結(jié)果的可靠性大為降低。這也是中醫(yī)藥研究目前較為普遍的一個問題，李敬華[40]分析了1076篇中醫(yī)藥治療慢性胃炎的RCT，干預(yù)措施盲法足夠的文章僅2篇，可見中醫(yī)藥研究者對盲法重要性的認(rèn)識還不夠，需要引起廣大學(xué)者的重視。

3.2.4 安全性評價安全性評價是臨床實驗研究的一個重要部分，不良反應(yīng)的如實報道有利于了解藥品的真實性質(zhì)，從而給出合理評估或改進(jìn)方案，在進(jìn)行藥品推廣或適應(yīng)癥評價時尤為重要。而本次納入文獻(xiàn)中，僅2篇研究報告了藥品的不良反應(yīng)，其余均未提及對藥物的安全性評價，可見多數(shù)研究對不良反應(yīng)的重視不夠。

3.2.5 意向性分析 意向性分析（ITT analysis）即所有受試者不論試驗過程中是否依從所分配的治療方案或是否退出失訪，均應(yīng)根據(jù)最初分組時所在的組別進(jìn)行結(jié)果分析，而不是根據(jù)后來實際接受的治療方案或?qū)⒚撀?、退出的受試者排除[41]。Abrah[42]通過對2006年～2010年間50篇系統(tǒng)綜述與322項RCT分析，發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行ITT的研究比報告標(biāo)準(zhǔn)的試驗引入了更多的干擾。本次研究中僅4篇文章提及脫落與退出標(biāo)準(zhǔn)，無一進(jìn)行ITT分析，這可能成為臨床研究中導(dǎo)致治療效果被錯誤估計的潛在風(fēng)險。

3.3 總結(jié)

縱觀目前中成藥治療AMD的RCT文章，普遍質(zhì)量偏低，缺乏多中心大樣本的高質(zhì)量研究。中成藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥發(fā)展到如今適應(yīng)現(xiàn)代化進(jìn)程的產(chǎn)物，以其質(zhì)量的穩(wěn)定性及使用的便捷性受到臨床醫(yī)生及患者的青睞，在眼科臨床中，其應(yīng)用也越來越廣泛，在治療AMD時更是有著西醫(yī)所不具備的優(yōu)勢，但如今卻面臨著使用范圍廣卻臨床證據(jù)不足的窘境，提示我們今后的研究者應(yīng)嚴(yán)格按照循證方法學(xué)科學(xué)設(shè)計試驗，以期獲得高質(zhì)量的臨床研究。