中國藥神誕生記

韓璐

2019年2月26日，一個普通的周二，因為一張?zhí)幏?，成為中國醫(yī)藥史上特別的一天，尤其對于中國黑色素瘤患者來說，這一天可能是生與死的分界。

當(dāng)天下午4時，第一批“特瑞普利”單抗注射液（商品名：拓益）運抵北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥房，首個國產(chǎn)抗癌藥PD-1單抗產(chǎn)品正式到貨，啟動全國銷售。

為這一天，拓益走了三年多的旅程：2015年12月，獲得國內(nèi)首個PD-1單抗臨床批件;2018年3月，又成為首個被受理新藥注冊的國產(chǎn)PD-1;次月，藥品注冊申請進(jìn)入優(yōu)先評審程序;同年12月，產(chǎn)品獲批上市，獲批的適應(yīng)證是既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，較之以往，這個速度至少節(jié)約了一半時間。

黑色素瘤有“癌中之王”之稱，很多人聽說它是因電影《非誠勿擾2》，致病兇險，死亡率又高，是進(jìn)展最快、預(yù)后最不好也最為難治的惡性腫瘤之一，治療耗費甚巨。

出品方君實生物為拓益的定價為7200元/240mg（支），合30元/mg，年治療費用187200元的價格，同樣適應(yīng)證的進(jìn)口產(chǎn)品“帕博利珠”單抗價格為17918元/100mg（支），合179元/mg，年治療費用609212元，前者僅為后者1/3（對比以平均體重60kg計算），為目前同類藥的全球最低價。

若符合北京白求恩公益基金會的贈藥計劃，使用4個周期后可獲4個周期的藥品援助，那么，患者一年用藥負(fù)擔(dān)約為93600元。對于常年支付著高昂的進(jìn)口治療費用，或者需以各種灰色手段境外購藥的患者，拓益問世無異于“藥神”降臨。

拓益的獲批開了個好頭，其后國產(chǎn)治癌新藥喜訊連連。

2018年12月，信達(dá)生物的PD-1抗體藥物“信迪利單抗注射液”在國內(nèi)獲批上市，用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療;2019年1月，百濟(jì)神州一款在研的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑Zanubrutinib，獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者;同年2月，復(fù)宏漢霖（復(fù)星醫(yī)藥旗下）研制的國內(nèi)首個生物類似藥也宣布獲批，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療。

好事頻傳，國藥高光之下，醫(yī)藥市場正在形成新的利益格局，“中國藥神”正在崛起。

救命處方

終于能賣國產(chǎn)PD-1了。興奮的不只是患者，還有醫(yī)護(hù)人員。

拓益的第一張?zhí)幏奖阮A(yù)計早了一天，醫(yī)藥同行與媒體們本來翹首以盼，等著見證2019年2月27日一早處方開具的時刻，但是，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）秘書長郭軍沒忍住。郭軍是中國黑色素瘤研究領(lǐng)域領(lǐng)軍人物，業(yè)內(nèi)有個霸氣的稱呼叫“黑老大”，也是拓益注冊臨床研究的牽頭人。

2月26日，郭軍已離開辦公室準(zhǔn)備走出醫(yī)院，一聽說藥品運抵藥房，便折回診室，開出了首張拓益處方。第一位受益者張瑤（化名），原本只能寄希望于價格高昂的進(jìn)口藥，現(xiàn)在有了新的選擇。

對于黑色素瘤患者來說，每一種有可能的治療，都是一根救命稻草。

1972年，達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine）獲FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的化療，此后數(shù)十年，只有早期黑色素瘤可以局部手術(shù)治療，其他患者則以化療為主。然而，數(shù)據(jù)顯示，黑色素瘤化療的有效率僅為10%-20%，甚至有些只有6%-7%，即便是有效，也僅能控制腫瘤1.7個月，無法提高總生存時間。

12年前，PD-1抑制劑正式進(jìn)行人體試驗。美國約翰霍普金斯大學(xué)腫瘤免疫治療泰斗陳列平教授，參與組織了全球首個PD-1抑制劑針對腫瘤患者的臨床試驗，證明PD-1抑制劑針對惡性黑色素瘤、腎癌和肺癌有效，黑色素瘤的治療才迎來了新的曙光。

君實生物CEO李寧向《21CBR》記者解釋，傳統(tǒng)的化療和靶向治療，狙擊的是腫瘤細(xì)胞本身，“我們將化療稱為細(xì)胞毒治療，以毒殺癌細(xì)胞來達(dá)到殺死腫瘤的目的，而PD-1的治療路徑完全不同”。PD-1抗體作用于人的免疫系統(tǒng)，通過激活被腫瘤細(xì)胞抑制的T淋巴細(xì)胞，使免疫系統(tǒng)正?；?。

“這樣能使人體免疫與腫瘤達(dá)到一種平衡，有些通過聯(lián)合用藥，甚至能徹底消除腫瘤?！崩顚幷f，從治療領(lǐng)域來說，目前尚未有一款抗腫瘤藥能如PD-1這樣廣譜，幾乎所有系統(tǒng)的腫瘤都被證實有一定效果，“以往化療只針對一到兩個器官，PD-1幾乎全身有效，且在有效性和安全性都成效明顯。”

值得一提的是，2018年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎授予美國免疫學(xué)家詹姆斯.艾利森（James Allison）與日本生物學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），即表彰其“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”的貢獻(xiàn)，即以自身免疫系統(tǒng)抗擊癌癥的療法。

在諾貝爾獎項授予該獎項前，這個前沿科技就已得到了市場的驗證。2014年7月，日本批準(zhǔn)首個PD-1抗體百時美施貴寶歐狄沃Opdivo（俗稱O藥）上市，針對惡性黑色素瘤;2個月后，PD-1抗體帕博利珠單抗Keytruda（俗稱K藥）在美批準(zhǔn)上市。隨后，針對非小細(xì)胞肺癌、腎癌等適應(yīng)癥的PD-1抑制劑陸續(xù)在美國、歐洲獲批。2018年8月，O藥在中國上市首日，銷售額就突破5000萬元。

根據(jù)君實生物提供的數(shù)據(jù)，過去接受過不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤全身系統(tǒng)治療失敗的患者，經(jīng)過拓益單藥治療后，約 17.3% 病患的腫瘤縮小到一定量并能維持一定時間，疾病控制率（DCR）為57.5%、1年生存率為69.3%。且無論患者經(jīng)歷過幾線治療，或者黑色素瘤為何種亞型，拓益的疾病控制率都很穩(wěn)定。其中，就國人高發(fā)的黏膜黑色素瘤，拓益與血管生成抑制劑的聯(lián)合治療項目，早期臨床數(shù)據(jù)有效率超過60%。

這些蒼白的數(shù)字背后，是一個個生命活下來的希望。

李寧表示，在臨床數(shù)據(jù)上，相比進(jìn)口藥，國產(chǎn)PD-1的療效至少已經(jīng)追平?！皬纳娴慕嵌葋碚f，經(jīng)拓益治療后的黑色素瘤患者，其中位總生存期約為24個月，用K藥的中位生存時間不到13個月。從疾病控制率的角度，60%的病人得到了控制，用藥后腫瘤不長或者縮小。”根據(jù)K藥的說明書，K藥的中位總生存期為12.1個月，疾病控制率為38.2%。

這樣的數(shù)據(jù)，激勵君實生物進(jìn)入幾乎所有中國高發(fā)惡性腫瘤的臨床研究，除了現(xiàn)有的適應(yīng)證外，針對鼻咽癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌、肺癌等10多個瘤種的試驗也同時開發(fā)，而平均一個瘤種三期臨床試驗成本總和約為2億-3億元。從早期臨床數(shù)據(jù)來看，國產(chǎn)PD-1均有成效，有機(jī)會成為廣譜抗癌藥物。

君實生物加足馬力全線鋪開，無疑是想盡快打開市場，對于國內(nèi)一批創(chuàng)新藥企而言，窗口期才剛到來。

新勢力拐點

2009年，中國迎來第二次醫(yī)療改革，IPO市場重新開閘，那年6月，陳海剛從北京協(xié)和醫(yī)院畢業(yè)，加入投資銀行，成為一名醫(yī)藥行業(yè)分析師。過去10年，其服務(wù)了中國第一代醫(yī)藥公司或者IPO項目，見證它們收入與利潤的快速成長。

“分析中國醫(yī)藥企業(yè)的產(chǎn)品線，過去是化學(xué)仿制藥的天下，缺乏生物技術(shù)公司，沒有IP與原創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)?！标惡傉f，過去三四十年，中國醫(yī)藥消費市場急速膨脹，形成營商紅利，一批人依靠強(qiáng)大的銷售能力，就可以賺到第一桶金;反觀自主研發(fā)創(chuàng)新藥，動輒耗時10年、耗費10億美元的單一新藥研發(fā)，未必能上市獲得商業(yè)回報，顯然很不劃算，擁有超過7000家醫(yī)藥公司的中國，研發(fā)一直大而不強(qiáng)。

“即便做藥，很多產(chǎn)品與科學(xué)的關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，企業(yè)家也并非醫(yī)藥背景，第一代醫(yī)藥企業(yè)多以銷售為主導(dǎo)?！标惡偢嬖V《21CBR》記者。

2017 年中國A 股和港股研發(fā)投入大于5 億元公司研發(fā)投入額

2017 年度全球藥企研發(fā)投入10 強(qiáng)企業(yè)研發(fā)投入額數(shù)據(jù)來源：wind，華夏基石

2015年，陳海剛離開二級市場，加入杏澤資本，從事醫(yī)療健康投資，職業(yè)生涯有了新起點，這一年，中國醫(yī)藥行業(yè)迎來分水嶺。

“2015年前后，中國有了第一批生物技術(shù)公司，抗體、CART等初創(chuàng)企業(yè)開始大量涌現(xiàn)，相比第一代，這批創(chuàng)新藥企有了明顯的迭代，形成了代際差?！标惡偯黠@感受到，很多研發(fā)驅(qū)動型的公司冒了出來，產(chǎn)品有明確作用機(jī)理，在臨床有真正價值，且創(chuàng)始團(tuán)隊大多是科學(xué)家出身。

浪成于微瀾之間，這股醫(yī)藥新勢力崛起，有多重力量的助推。

首先，是人的因素。

生物制藥領(lǐng)域是精英創(chuàng)業(yè)，并非有良好市場感覺、理解消費者需求就能成功的，往往需很長時間的科學(xué)訓(xùn)練。

按成立時間細(xì)數(shù)國內(nèi)創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人，清一色華麗的履歷：百濟(jì)神州創(chuàng)始人、科學(xué)顧問委員會主席王曉東，為美國國家科學(xué)院院士、中國科學(xué)院外籍院士以及北京生命科學(xué)研究所所長;信達(dá)生物制藥創(chuàng)始人俞德超，中國科學(xué)院分子遺傳學(xué)博士，美國加州大學(xué)博士后，全球腫瘤病毒療法的主要創(chuàng)始人之一;歌禮制藥創(chuàng)始人吳勁梓，創(chuàng)業(yè)之前在美國擔(dān)任葛蘭素史克HIV藥物發(fā)現(xiàn)執(zhí)行部門副總裁;再鼎醫(yī)藥創(chuàng)始人杜瑩，曾是和記黃埔醫(yī)藥創(chuàng)建人……

其中，很多人是上世紀(jì)80年代第一批留學(xué)生，經(jīng)過海外的學(xué)習(xí)和工作，閱歷、知識、能力到位，已具備創(chuàng)業(yè)的資本和底氣。2017年后，又有一波外企資深高管回流本土創(chuàng)新企業(yè)。

2017年3月，王立群加入復(fù)星凱特，成為公司CEO，此前在百時美施貴寶、阿斯利康以及葛蘭素史克中國研發(fā)中心任職多年;2018年1月，李寧從賽諾菲副總裁的崗位上離職，加入君實生物;4個月后，輝瑞中國國家經(jīng)理兼輝瑞核心醫(yī)療大中華區(qū)總裁吳曉濱宣布離職，隨后百濟(jì)神州官宣其成為中國區(qū)總經(jīng)理兼總裁;同一時間段，再鼎醫(yī)藥公告原阿斯利康中國副總裁、腫瘤業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人梁怡加入，成為首席商務(wù)官、大中華區(qū)總裁。

吳曉濱回憶，2014年第一次接觸百濟(jì)神州，覺得這家公司了不起，因為當(dāng)時感覺在中國做創(chuàng)新藥“是件挺遙遠(yuǎn)的事”，直到公司有人離職去了百濟(jì)神州，他才重新看待這件事;2017年前后，陸續(xù)有六七家本土創(chuàng)新藥企向梁怡拋出繡球，他選擇了再鼎，第一次聽到其名字是2015年負(fù)責(zé)阿斯利康腫瘤業(yè)務(wù)時，“當(dāng)時很巧，再鼎引進(jìn)的產(chǎn)品管線我也在關(guān)注，才了解到這家本土公司”。

同時，專業(yè)投資人也開始出現(xiàn)了。

陳海剛坦言，醫(yī)藥投資，出資只是一方面，更重要是做對的判斷，如果一開始立項在藥物靶標(biāo)上選擇錯誤，再多的錢都是徒勞，“互聯(lián)網(wǎng)有流量或者運營數(shù)據(jù)指標(biāo)，對生物技術(shù)公司而言，資本要理解公司所做的事情，所選擇的靶標(biāo)與相應(yīng)的作用機(jī)理，這都需要時間”。

在美國，蘋果公司與基因泰克（全球第一家生物技術(shù)公司）同在1976年創(chuàng)立， IT與生物技術(shù)兩個方向的創(chuàng)投幾乎同時起步。在中國，生物技術(shù)領(lǐng)域的VC晚了十來年，近些年也開始活躍起來。

另外，制度環(huán)境發(fā)生了劇烈變化。用中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會（PhIRDA）執(zhí)行會長宋瑞霖的話說，看待中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，要回溯到2015年。

這一年，CFDA〔國家食品藥品監(jiān)督管理總局，現(xiàn)已重新組建NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）〕啟動一系列中國醫(yī)藥政策改革方案，最核心的兩個舉措：一是開展臨床自查，啟動仿制藥一致性評價工作，對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價，仿制藥需在質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥一致的水平;二是提高新藥審批各環(huán)節(jié)的效率，海外多中心臨床包含足夠多的中國數(shù)據(jù)，即可直接申報。

這種主動求變，有著深刻的現(xiàn)實壓力，中國人口老齡化加劇，疾病尤其惡性腫瘤發(fā)病率與絕對數(shù)連年攀升，民眾的健康投入也不斷提升，這要求藥物審評審批制度與時俱進(jìn)。

舊有《藥品注冊管理辦法》下，對于仿制藥生物等效性試驗的標(biāo)準(zhǔn)不清，申報與審批過程中存在不少漏洞。有業(yè)內(nèi)人士為《21CBR》記者打了個比方：“仿制藥在藥效上應(yīng)對標(biāo)原研藥，國內(nèi)以往的標(biāo)準(zhǔn)，卻允許仿制藥對標(biāo)市面上的仿制藥。直白地說，對標(biāo)100分的原研藥，仿制藥能做到80分，對標(biāo)只有80分的仿制藥，再生產(chǎn)出的藥品就不是一回事了。”

原研藥都有一個專利保護(hù)期，本來專利期過后，仿制藥上市，該藥品價格自動降低，既鼓勵原研藥企不斷推陳出新，又提高了醫(yī)療可及性?？捎捎趪鴥?nèi)仿制藥質(zhì)量不過關(guān)，專利保護(hù)在中國失效，原研藥始終能以高價壟斷市場，創(chuàng)新動力不足，醫(yī)療成本高企。

一邊是仿制藥質(zhì)量跟不上，一邊則是新藥上市審批滯后。原本按照CFDA規(guī)定，進(jìn)入中國市場的創(chuàng)新藥品，需提交在中國人身上的試驗數(shù)據(jù)，本意是確保有效性和安全性，可臨床試驗往往要有1-3年完成，加上評審積壓的時間，以往創(chuàng)新藥品國內(nèi)上市往往比國外滯后5年以上，自主研發(fā)藥物時間更要耗時10年以上。

回國前，李寧曾歷任美國FDA審評員、高級審評員、審評組長、分部主任等職務(wù)。他發(fā)現(xiàn)，中國新藥審批速度慢，也受制于審評人員匱乏?！懊绹?億人口，審評人員數(shù)千，我們14億人口，技術(shù)審評人員只有100多個人，以至批準(zhǔn)一個臨床研究，就要等兩年時間?！?/p>

新政落地就像是一種刀鋒上的利益糾錯，旨在讓仿制藥角色回歸，原研藥專利到期價格下降，新藥上市加速，全社會醫(yī)療成本能夠降低，按照時任國家食品藥品監(jiān)督管理總局副局長吳湞當(dāng)年的說法，“只要臨床需要，公眾有用，來得越早，對公眾越有益”。2017年，CFDA正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），藥品審批逐步與國際接軌，差距明顯縮小，現(xiàn)在通常一個臨床審批，3個月就可以完成。

2008-2018年，中國一共批了38個1類創(chuàng)新藥，2018年就批了9個，占了近四分之一，這一年，中國批準(zhǔn)羅沙司他（roxadustat，商品名為愛瑞卓）上市，這是由琺博進(jìn)（FibroGen）和阿斯利康帶來的一款“first-in-class”新藥，治療腎性貧血，目前尚未在其他任何國家上市。這是中國第一次超越國外，在全球首次上市新藥。

九死一生

新藥研發(fā)，先驅(qū)和先烈往往只在一線間。

2012年4月，重慶啤酒公告，其疫苗二期臨床試驗無效，此后11個交易日，走出10個跌停板。此前，從上市收購佳辰生物開始，乙肝疫苗的進(jìn)展就推動著其股價扶搖直上，撇開概念炒作因素，股價重挫說明了創(chuàng)新失敗后的慘烈。

一家副業(yè)做醫(yī)藥的公司尚且如此，一門心思研發(fā)新品的藥企，更是九死一生。業(yè)內(nèi)盛傳，一家已上市的創(chuàng)新藥企，2013年底賬上僅剩數(shù)萬元，連接上門的數(shù)撥投資人都無投資意向，一批創(chuàng)始員工熬不下去，選擇離職，只是念及同甘苦的情誼，公司保留了他們持有的原始股份，沒料想，數(shù)年后公司IPO，這一批人意外身價翻番。

新藥研究，不只要有技術(shù)，還必須有商業(yè)模式。

再鼎醫(yī)藥于2014年成立，定位研發(fā)癌癥、自身免疫和感染性疾病的創(chuàng)新型生物制藥公司，在創(chuàng)立伊始，就建立自主研發(fā)和外部引進(jìn)“雙輪驅(qū)動”的模式，隨后又在蘇州建立兩座生產(chǎn)工廠，未來上市藥物將實現(xiàn)本土生產(chǎn)，并建立全國性的商業(yè)化團(tuán)隊。

梁怡坦承，即便再鼎2015年開始研發(fā)新藥，以10-15年的周期計算，2030年才可能看到成果，而現(xiàn)在的研發(fā)合作模式，是站在巨人肩膀上加速前進(jìn)，“我們并不是簡單地License-in，將產(chǎn)品引進(jìn)在中國銷售，而是共同完成在中國的開發(fā)并實現(xiàn)商業(yè)化。”

2018年12月，再鼎首個商業(yè)化產(chǎn)品——則樂（Niraparib）即告上市，這是中國香港首個獲批用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療（無論 BRCA 是否突變）的 PARP 抑制劑，此前該產(chǎn)品已在美國和歐洲獲批。邁出商業(yè)化第一步，研發(fā)、創(chuàng)新就有了正向現(xiàn)金流作支撐。

PD-1上市的前前后后，臨床費用耗資約15億元人民幣，李寧感嘆，一直面臨不確定帶來的焦慮，“臨床申請能不能批，臨床研究失敗了怎么辦？產(chǎn)品上市遞交能否成功？每個不同時間點都在做關(guān)乎企業(yè)生死存亡的決策?！贝饲?，李寧在跨國企業(yè)管轄過20多個國家的業(yè)務(wù)，即便有挑戰(zhàn)，也與現(xiàn)在的生死時速截然不同。

“公司創(chuàng)立時，考慮過高風(fēng)險、高投入的代價，也曾計劃做生物仿制藥，譬如靶向藥，當(dāng)時國家的政策也鼓勵，產(chǎn)品穩(wěn)，至少生存不會有問題。要做新藥，很多連臨床研究怎么做都沒譜?！崩顚幓貞洠尤刖龑嵣镩_始，整個團(tuán)隊鉚足勁，一心只想要讓產(chǎn)品上市，回想也后怕，萬一出現(xiàn)差池，團(tuán)隊這么多人要怎么辦？

好在頂層設(shè)計為醫(yī)藥研發(fā)推了一把力。2018年，國家醫(yī)保局決定啟動“4+7”城市帶量采購的試點，通過明確采購量，低價者中標(biāo)的方式完成藥品采購，這一次可謂從支付端倒逼創(chuàng)新。

簡單說，即在通過一致性評價的仿制藥對應(yīng)的通用名品種中進(jìn)行定價、定量招標(biāo)，試點的11座城市拿出60%～70%的市場份額給中標(biāo)企業(yè)，中標(biāo)者以量換價，其他只能分享剩余 30%～40%的份額。短期看，藥企銷售利潤勢必會受影響，長期看，仿制藥企估值將迅速遇到天花板，因為一旦某品種通過一致性評價的企業(yè)達(dá)到3家以上，價格競爭劇烈，仿制藥企只能靠多品種、低成本存活。

政策落地，很快傳導(dǎo)至資本市場。2018年9月，新政座談會一結(jié)束，A股、港股市場的醫(yī)藥股就一路殺跌，尤其港股市場，14只醫(yī)藥股一天蒸發(fā)數(shù)百億元。

2019年1月3日，中國生物制藥（01177.HK）市值跌至583.69億港幣，而百濟(jì)神州（06160.HK），當(dāng)天市值為625.08億港幣。一家年利潤21億港幣的藥企，居然與一家持續(xù)虧損的同行出現(xiàn)市值倒掛。有人將這一天，看作是中國醫(yī)藥創(chuàng)新時代的分界線，醫(yī)藥巨頭開始重新排位。

巨大的前景下，人才在加速聚集，資本也更踴躍，愿意承擔(dān)高風(fēng)險。

2018年加入百濟(jì)神州后，吳曉濱發(fā)現(xiàn)，公司內(nèi)部科學(xué)家們對新靶點、科研文章、治療方法的優(yōu)點缺點等如數(shù)家珍。臨床試驗水平，不光速度快、效率高，且是在全球多中心開展，“在很多方面變成我需要去學(xué)習(xí)的了”。

“在君實生物，‘第一這個詞聽得太多了：第一個獲得PD-1臨床批件、第一個PD-1被批上市……但另一面是缺經(jīng)驗?！崩顚幪寡?，從公司層面看，每一步都是從0到1，不過，團(tuán)隊大部分成員均來自國內(nèi)或者國際創(chuàng)新藥企，經(jīng)歷過很多“第一”的腫瘤藥誕生，個人經(jīng)驗可以填補(bǔ)公司經(jīng)驗的空白。例如，藥品注冊需用國際格式遞交，全中國做過的人可能都寥寥無幾，但公司很多來自外企的員工，包括在FDA工作多年的李寧卻熟悉，知道如何表述臨床研究數(shù)據(jù)來幫助藥監(jiān)部門更好地理解，這樣能少走不少彎路。

梁怡加入再鼎后，首先就建立起了內(nèi)地、香港和澳門的商業(yè)化團(tuán)隊，尤其在香港，團(tuán)隊籌建速度驚人，2個月里組建起20人的商業(yè)化團(tuán)隊。此前這家公司只有研發(fā)部門，銷售團(tuán)隊的到位推動了產(chǎn)品的上市，其管理體系與成熟的跨國企業(yè)一脈相承，“‘4+7試點后，最大的感受是招人容易了，大家開始感受到，在不遠(yuǎn)的將來，本土創(chuàng)新藥企將崛起成為行業(yè)的一股新勢力”。

資本也增勢迅猛。根據(jù)動脈網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，2017年，全球醫(yī)療健康領(lǐng)域融資規(guī)模達(dá)1571億元人民幣，同比增57%。2017年年底，港股上市制度作出重大調(diào)整，“允許無收入生物科技企業(yè)在香港上市，預(yù)期最低市值須達(dá)15億港元”，為新藥研發(fā)企業(yè)的公開募集開了口子。

陳海剛明顯感受到了市場的升溫，由于恰好碰上行業(yè)的快速上升期，所持有項目的估值，相比四年前有明顯上漲，基金賬面回報水漲船高。

中國1.1 類新藥臨床申請情況數(shù)據(jù)來源：藥渡，華夏基石

他甚至因為高估值放棄部分項目，“研發(fā)要符合客觀規(guī)律，資本現(xiàn)在給到一個很高的估值，下次多長時間做出一個什么樣的臨床結(jié)果，這個很難人為改變的，容易透支未來……2018年下半年由于項目估值原因，我們放慢了投資的速率，錯過了一些項目”。

直道聚焦

相比PD-1，CAR-T療法顯得命運多舛。

2016年“魏則西事件”爆發(fā)，其中，被證明無效的CIK療法，令細(xì)胞免疫治療備受懷疑，也使得臨床療效不俗的CAR-T技術(shù)蒙冤，其后，Juno旗下CAR-T產(chǎn)品 JCAR015又遭放棄。幸而2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩款CAR-T產(chǎn)品，分別是諾華的Kymriah和Kite/Gilead的Yescarta，才為新療法正名。

3月初接受《21CBR》記者采訪前，王立群正與管理團(tuán)隊討論“兩會”，他希望能有代表為細(xì)胞治療的監(jiān)管政策建言。

就在2月末，國家衛(wèi)生健康委員會起草了《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例（征求意見稿）》，后在官網(wǎng)刊發(fā)了《關(guān)于政協(xié)十三屆全國委員會第一次會議第4443號（醫(yī)療體育類434號）提案答復(fù)的函》，其中談及，體細(xì)胞治療腫瘤等難治性疾病展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，“衛(wèi)建委將全力支持細(xì)胞治療產(chǎn)品申報藥物注冊，組織開展細(xì)胞治療技術(shù)臨床研究機(jī)構(gòu)申報、遴選、備案”。

復(fù)星凱特正加速CAR-T商業(yè)化進(jìn)程，在王立群看來，衛(wèi)健委推出管理辦法的目的在于，規(guī)范生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)的臨床研究，保障醫(yī)療質(zhì)量安全，加速領(lǐng)先科技的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，可征求意見稿中未對“生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)”進(jìn)行明確界定和區(qū)分，尤其未對體細(xì)胞技術(shù)進(jìn)行分類管理。

他解釋說，細(xì)胞治療有高危和低危之別，CAR-T細(xì)胞治療作為高危產(chǎn)品，必須按藥品進(jìn)行申報和監(jiān)管，如對細(xì)胞治療產(chǎn)品以雙軌制進(jìn)行監(jiān)管，可能導(dǎo)致行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及臨床研究規(guī)范的混淆，影響行業(yè)規(guī)范化發(fā)展。對于患者而言，只有在嚴(yán)格監(jiān)管下的CAR-T產(chǎn)品，才能保障其安全和利益。

“此前CAR-T企業(yè)已形成共識，有幾十個IND申報且有十幾個經(jīng)過CDE（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）審評而獲批臨床試驗。CDE采用寬進(jìn)嚴(yán)出的邏輯，以開放的態(tài)度允許更多細(xì)胞治療產(chǎn)品，通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗來驗證能否擁有上市許可?！蓖趿⑷赫J(rèn)為，雙軌制存在會讓人擔(dān)心，如果衛(wèi)健委的標(biāo)準(zhǔn)比藥審中心低，會動搖以高投資、高質(zhì)量開發(fā)細(xì)胞治療產(chǎn)品企業(yè)的決心，CDE剛形成的藥監(jiān)管理就形同虛設(shè)，好的細(xì)胞治療便不能像其他藥物一樣廣泛應(yīng)用于臨床，造?；颊?，與ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會）要求和國際接軌相偏離。

另一位CAR-T從業(yè)人員表達(dá)了同樣的擔(dān)憂：“按照現(xiàn)在的準(zhǔn)入機(jī)制，不少CAR-T產(chǎn)品在兩三年內(nèi)就有可能上市，著急放口子，弊大于利?！?/p>

相比王立群的準(zhǔn)入擔(dān)憂，李寧密切關(guān)注著合理用藥問題。

進(jìn)口藥貴、療效好，是中國患者的普遍認(rèn)知。要完成國產(chǎn)替代，價格便宜不夠，更要樹立療效威望，臨床用藥的有效率是硬指標(biāo)。真正做到對癥下藥，就包括醫(yī)生能否識別出滿足使用條件的患者？真正能夠獲益的患者能否正確使用藥物？

目前，君實生物的銷售團(tuán)隊大概140人左右，李寧要求很簡單，就是去教育醫(yī)生，讓他們了解藥物風(fēng)險、效果以及適用的患者條件，“我希望使用拓益的患者都能夠100%獲益，嚴(yán)格的篩選方式會在短期內(nèi)影響銷售額，實際上建立了長期的品牌效應(yīng)”。

李寧告訴《21CBR》記者，在君實生物的銷售部門，KPI考核重心是比療效，“我們會追蹤進(jìn)行學(xué)術(shù)推廣的醫(yī)院，以及醫(yī)生為病人開出處方以后的有效率，同一種藥，如果A銷售有效率達(dá)到50%，B銷售只有20%，就是對癥與否的差別了”。

李寧向《21CBR》記者展示了內(nèi)部使用的培訓(xùn)資料 “藍(lán)寶書”和“紅寶書”，專門介紹腫瘤免疫治療的基本原理、不同藥物的治療方法、臨床表現(xiàn)等，“腫瘤免疫藥是一個新鮮事物，與以前的有著十幾年使用過程的靶向藥和化療藥不一樣，用藥時間短，即使在國外用藥經(jīng)驗也很缺乏，行業(yè)有責(zé)任對醫(yī)生、病人進(jìn)行教育，第一它不是神藥，第二要正確使用，前景很廣，要走的路很長”。對于商業(yè)化的進(jìn)程，李寧表現(xiàn)得非常謹(jǐn)慎。

王立群和李寧的擔(dān)憂，揭示了新藥研發(fā)系統(tǒng)性的挑戰(zhàn)，“彎道超車”一詞在中國各行業(yè)非常流行，偏偏在問到創(chuàng)新藥企能否實現(xiàn)時，幾乎所有人的回答都是——“未來可期，但要奮起直追?！?/p>

李寧認(rèn)為，在生物醫(yī)藥的基礎(chǔ)研究方面，歐美藥企更為領(lǐng)先，“畢竟土壤要肥沃很多，生長、開花、結(jié)果相對要容易，我們在創(chuàng)新的基礎(chǔ)層面確實有些欠缺?！?/p>

資源投入也不可同日而語。2017年，A股醫(yī)藥生物類共275家上市公司，研發(fā)投入總和320億元人民幣，其中81家藥企研發(fā)投入過億元，恒瑞醫(yī)藥以17.59億元位居首位，復(fù)星醫(yī)藥15.29億元位居第二;同年，跨國藥企前十強(qiáng)金額均超過50億美元，羅氏一家的支出就高達(dá)115億美元。對比外國同行的一擲千金，國內(nèi)公司相形見絀。

此外，很多基礎(chǔ)研究和標(biāo)準(zhǔn)建立，中國還在補(bǔ)課之中?！拔覀兗夹g(shù)審評能力以及審評人員素質(zhì)提升很快，但是也不能不看到差距。”李寧以PD-1舉例，拓益在中國批準(zhǔn)上市只比K藥、O藥晚3-6個月，看上去不是很長，其實后兩者的臨床研究做了非常多，中國才剛剛開始，“其中就有重復(fù)研究的問題，如果某一項資料已經(jīng)變成標(biāo)準(zhǔn)資料，后來者就沒有做臨床研究的必要性，這種數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)目前還是空白”。

梁怡認(rèn)為，中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展軌跡，可能是“沒有時間表的三步走”：第一步，做好仿制藥;第二步，在仿制藥基礎(chǔ)上做創(chuàng)新;第三步，以創(chuàng)新藥占主導(dǎo);其間，比拼的是耐心和專注，比的是守住對的事，且能堅持做下去，能力與組織結(jié)構(gòu)的匹配決定了發(fā)展速度，“現(xiàn)在正是小江小河匯成河流的時候，應(yīng)該集中朝著一個趨勢去，千萬不要在這個過程中，隨意停留、轉(zhuǎn)向，這條路走得越直，目標(biāo)越清晰越好”。

“永遠(yuǎn)要保持學(xué)習(xí)的心態(tài)，各方面能力齊備后，自然而然很多創(chuàng)新才會爆發(fā)。”梁怡直言，商業(yè)浪潮之下，誘惑不少，比如開發(fā)市場前景良好的普藥產(chǎn)品，“我們的原則就是做創(chuàng)新特藥，這是立身之本也是篩選產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

君實生物即將享受堅守帶來的紅利。

“PD-1的市場規(guī)模足夠大，可以容納足夠多的產(chǎn)品。如果產(chǎn)品有自己的特性，有合適的治療和聯(lián)合治療，那么相對過千萬的新發(fā)、存量病人，會有很大的空間?！崩顚幷J(rèn)為，一旦更多國產(chǎn)PD-1上市，有更好的性價比，將可能在癌癥治療領(lǐng)域與進(jìn)口藥形成7：3甚至8：2的格局，“國產(chǎn)藥品占據(jù)主導(dǎo)完全有可能，前提是確保安全性和有效性”。

吳曉濱說，藥物研發(fā)整體上風(fēng)險蠻大，“中國目前研發(fā)形勢大好，好像還沒聽過失敗或者很少有失敗的例子，隨著我們國家新藥研發(fā)的不斷推進(jìn)，早晚有一天會面臨這樣的情況，那時候，我們企業(yè)家、投資人又是否做好了心理準(zhǔn)備？”