外周血白細胞總數(shù)及其亞群比值對判斷上皮性卵巢癌預后的價值

劉玉蘭，俞亞媛，譚布珍

( 1.南昌大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌330006; 2.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300052)

卵巢癌是女性死亡率最高的婦科惡性腫瘤，上皮性卵巢癌( EOC) 是卵巢癌最常見的組織學類型，約占卵巢癌總數(shù)的95%［1］。EOC 發(fā)病原因不明確，但炎癥是癌癥的核心特征［2-3］，外周血高水平中性粒細胞數(shù)及單核細胞數(shù)、低循環(huán)淋巴細胞數(shù)在EOC的起始、發(fā)展及預后結局評估中均具有重要的意義［4-5］，而單核細胞/淋巴細胞比值( MLR) 、中性粒細胞/淋巴細胞比值( NLR) 、中性粒細胞×單核細胞/104比值( MNM) 被認為比上述單一指標對EOC患者預后評估有著更高的預測性，高水平的MLR、NLR、MNM 值提示EOC 患者術后無進展生存期( PFS) 短、總生存期( OS) 低［6-9］。本研究探討白細胞總數(shù)及其亞群比值( MLR、NLR、MNM) 對判斷EOC 患者預后的價值，以尋求預測EOC 患者預后的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010 年1 月至2013 年12 月在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產(chǎn)科住院的EOC 患者108 例，均行滿意腫瘤細胞減滅術，納入患者年齡16 ～75 歲，平均( 57.01±11.02) 歲。

1.2 納入標準

1) 初次治療患者; 2) 術后病理類型為EOC;3) 完成以鉑類為基礎的化療療程6 個療程;4) 初治前完善血常規(guī)檢查;5) 臨床資料完整、隨訪可靠。

1.3 排除標準

1) 合并其他腫瘤、患有嚴重肝腎功能損害、自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病，2 周內(nèi)有感染性疾病;2) 失訪;3) 術后未按病情需要接受或提前終止化療;4) 腫瘤細胞減滅術不滿意。

1.4 隨訪方法

化療全程結束后進行隨訪。隨訪方式: 通過電話、微信及門診就診方式，如患者死亡則終止隨訪。隨訪時間:半年內(nèi)每月隨訪1 次，半年～1 年內(nèi)每2個月隨訪1 次，1～2 年內(nèi)每3 月隨訪1 次，3～5 年內(nèi)每6 個月隨訪1 次，5 年后每年隨訪1 次，隨訪時間截至2018 年12 月。

1.5 研究方法

回顧性分析108 例EOC 患者初治前外周血常規(guī)資料，包括白細胞( WBC) 總數(shù)，中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、單核細胞數(shù)，計算得出MLR、NLR 及MNM，繪制ROC 曲線，確定MLR、NLR、MNM、WBC最佳截點并將其分別分為高、低值組，分析各觀察指標與PFS 和OS 的關系。

PFS:從術后第1 天至臨床評估EOC 術后復發(fā)的時間。OS:從術后第1 天至死亡或者隨訪截止的時間。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0 軟件分析數(shù)據(jù)。診斷價值采用ROC 曲線分析;計量資料以表示，比較采用t 檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier 方法，PFS、OS 的比較采用Log-rank 單因素檢驗; 采用Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

108 例EOC 患者術后的中位生存時間為38 個月。術后第1 年無進展生存80 例、無進展生存率為74.1%，總生存90 例、總生存率為83.3%;術后第3年無進展生存33 例、無進展生存率為30.4%，總生存67 例、總生存率為61.8%; 術后第5 年無進展生存16 例、無進展生存率為14.8%，總生存33 例、總生存率為30.5%。

2.2 MLR、NLR、MNM、WBC 值在ROC 曲線中的分析

MLR、NLR、MNM、WBC 數(shù)值ROC 曲線分析結果:最佳截點分別為0. 218、2. 36、0. 000 202 075、6.645，靈敏度分別為62. 7%、43. 4%、33. 7%、41.0%，特異度分別為60. 0%、72. 0%、88. 0%、84.0%，曲線下面積( AUC) 分別為0. 566( 95%CI:0.422 ～0. 709) 、0. 547( 95%CI: 0. 412 ～0. 683) 、0.610(95%CI:0.484～0.735) 、0.621(95%CI:0.499～0.742) ，四者AUC 均在0.5 ～0.7，提示對EOC 識別能力的準確性均較低。對四者聯(lián)合診斷EOC 的效能進行ROC 分析:靈敏度為31.3%、特異度為92%，AUC 為0.636( 95%CI:0.513 ～0.759) ，四者聯(lián)合診斷EOC 的AUC 值高于各單個參數(shù)ROC 曲線中的AUC 值，效能增加，準確性有所增加。見圖1—2。

圖1 確定MLR、NLR、MNM、WBC 值最佳截點ROC 曲線

圖2 MLR、NLR、MNM、WBC 值聯(lián)合診斷EOC 的ROC 曲線

2.3 MLR、NLR、MNM、WBC 高值組與低值組之間的比較

考慮MLR、NLR、MNM、WBC 值在EOC 的ROC曲線中單一觀察指標或聯(lián)合診斷效能分析AUC 值小于0.7，且缺少P 值，故分別以各觀察指標中最佳截點值將MLR、NLR、MNM、WBC 值分別分為高、低值兩組。高值組:MLR＞0.218、NLR＞2.36、MNM＞0.000 202 075、WBC＞6.645。低值組: MLR≤0. 218、NLR≤2. 36、MNM≤0. 000 202 075、WBC≤6. 645。高值組與低值組之間MLR、NLR、MNM、WBC 的比較:高值組均數(shù)均高于低值組( 均P＜0.001) ，肯定了初治前各觀察指標MLR、NLR、MNM、WBC 值ROC 曲線中各自截點的界定，同時還肯定了各觀察指標以各自截點為界的高、低值組對于EOC 預后具有一定的預測價值。見表1。

表1 高值組與低值組之間MLR、NLR、MNM、WBC 的比較

2.4 MLR、NLR、MNM、WBC 值組間的PFS 曲線比較

以MLR、NLR、MNM、WBC 值ROC 曲線中最佳截點值為界點，行Kaplan-Meier 法描繪各自高、低值組間的PFS 曲線: MLR、NLR、WBC 高值組EOC 患者的PFS 率均低于相應低值組( P＜0.05) ，MNM 高、低值組間PFS 率比較差異無統(tǒng)計學意義( P ＞0.05) 。見圖3—6。

2.5 MLR、NLR、MNM、WBC 值組間的OS 曲線比較

以MLR、NLR、MNM、WBC 值ROC 曲線中最佳截點值為界點，行Kaplan-Meier 法描繪各自高、低值組間的OS 曲線:MLR、NLR、WBC 高值組EOC 患者的OS 均短于低值組( 均P＜0.05) ，MNM 高、低值組間OS 比較差異無統(tǒng)計學意義( P＞0.05) ，見圖7—10。

2.6 影響PFS、OS 的單因素分析

MLR、NLR、WBC 高值組EOC 患者的PFS 低于低值組( P＜0.05) 、OS 短于低值組( P＜0.05) ，MNM高、低值組間PFS、OS 比較差異均無統(tǒng)計學意義。見圖3—10、表2。

圖3 MLR 高、低值組PFS 曲線

圖4 NLR 高、低值組PFS 曲線

圖5 MNM 高、低值組PFS 曲線

圖6 WBC 高、低值組PFS 曲線

圖7 MLR 高、低值組患者OS 曲線

圖8 NLR 高、低值組患者OS 曲線

圖9 MNM 高、低值組患者OS 曲線

圖10 WBC 高、低值組患者OS 曲線

表2 MLR、NLR、MNM、WBC 高值組與低值組EOC 患者術后PFS、OS 比較

2.7 影響PFS、OS 的多因素分析

MLR 高值與EOC 患者術后PFS 低、OS 短密切相關( P＜0.05) ，NLR 高值與EOC 患者術后PFS 低相關( P ＜0. 05) ，WBC 高值與EOC 患者術后PFS低、OS 短關系不密切( P＞0.05) 。見表3。

表3 影響EOC 患者PFS、OS 的多因素Cox 回歸分析

3 討論

炎癥和腫瘤作為人體兩大基本病理生理變化，存在著密切的聯(lián)系［10］。慢性炎癥與惡性腫瘤之間存在雙向影響［3］，腫瘤細胞產(chǎn)生IL-6、IL-10、粒系集落刺激因子等多種因素刺激白細胞總數(shù)增多［11］，其亞群中中性粒細胞數(shù)及單核細胞數(shù)升高、淋巴細胞數(shù)相對減少，且各亞群在白細胞總數(shù)中所占比出現(xiàn)改變，致炎癥加重［12］，腫瘤壞死因子( TNF-α) 等炎癥因子分泌增多促進惡性腫瘤進展［13］，形成惡性循環(huán)。

3.1 WBC 值對判斷EOC 預后的價值分析

唐英等［14］研究發(fā)現(xiàn)高WBC 值與EOC 患者OS短相關( P = 0. 012) 。本文結果表明: WBC 值在ROC 曲線中的截點為6.645。AUC 為0.621，靈敏度為41. 0%，特異度為84. 0%。單因素分析PFS:P=0. 042、OS: P = 0. 006。多因素分析PFS: P =0.070、OS:P=0.276。說明初治前WBC 值對EOC患者術后PFS、OS 均具有一定的預測價值。

3.2 MLR 值對判斷EOC 預后的價值分析

KIM 等［15-16］研究發(fā)現(xiàn)高MLR 值與EOC 患者PFS 低、OS 短均無相關性，即P＞0.05，而劉云等［17］在研究影響EOC 預后的因素分析中發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移等因素均與MLR 高值存在相關性( P＜0.05) 。唐英等［14］研究中MLR 截點: 0. 26，AUC: 0.849，敏感度:77.0%，特異度:82.7%，OS 單因素、多因素分析均P＜0.001，即高MLR 值與EOC 患者OS 短相關，XIANG 等［18］研究結果MLR 截點:0.23，低MLR 組EOC 患者較高MLR 組EOC 患者有著更長的OS( P=0.037) 。本研究中MLR 截點: 0. 218，敏感度為62.7%，特異度為60.0%，AUC 為0.566，單因素分析PFS:P=0.012、OS:P=0.036，多因素分析PFS:P=0.045、OS:P=0.019，支持MLR 值對EOC 患者術后PFS、OS 均有較強的預測價值，高水平MLR 值提示炎性反應向著促腫瘤方向發(fā)展、可預測EOC 患者的預后較差。

3.3 NLR 值對判斷EOC 預后的價值分析

ZHOU 等［9］研究表明高水平的NLR 值預示EOC 患者較差的PFS( P=0.022) 和較低的OS( P=0.001) ，而RAUNGKAEWMANEE 等［19］則發(fā)現(xiàn)NLR值水平高低與EOC 患者的OS 或PFS 均無相關性，即P＞0.05。而本研究中NLR 截點為2.36，AUC 為0.547，靈敏度為43. 4%，特異度為72.0%，單因素分析PFS: P= 0. 018、OS: P = 0. 010，多因素分析PFS:P=0.016、OS: P=0.686，即高NLR 值與EOC患者PFS 低相關。BADORA RYBICKA 等［20］研究高水平NLR 值與EOC 預后多因素分析結果與本文結果一致，表明NLR 值對EOC 患者術后PFS 預測價值高于OS 的預測價值。

3.4 MNM 值對判斷EOC 預后的價值分析

近年來，MNM 值與惡性腫瘤預后關系受到研究者關注，PAIK 等［7］比較MNM、NLR 值在預測EOC預后的價值，多因素分析NLR 值的HR 1.068、95%CI( 1. 033 ～1. 105) ，MNM 值的HR 1.067、95%CI( 1.038～1.097) ，認為兩者對EOC 患者預后具有同等的預測價值( P＜0.001) 。本研究MNM 值最佳截點為0.000 202 075，AUC 為0.610，MNM 值在影響EOC 預后的單因素分析PFS: P=0. 25、OS: P=0.955，差異無統(tǒng)計學意義，提示MNM 值與EOC 患者的PFS、OS 關系不密切，與PAIK 等［7］研究結果不同，MNM 值對EOC 預后預測的價值仍需進一步研究。

綜上所述，術前外周血WBC 總數(shù)及其亞群比值( MLR、NLR、MNM) 對EOC 的預后均有不同程度的預測價值，但MLR 值較NLR 值更明顯地影響本組EOC 患者的PFS、OS，值得關注。