噻托溴銨對穩(wěn)定期COPD患者血清HIF-1α及其睡眠質(zhì)量的影響

王小艷 董偉瓊

慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonary disease, COPD)主要由于不可逆性氣流受限導致肺功能進行性加重的病變，嚴重影響患者的睡眠質(zhì)量[1]。目前，臨床上主要采用奧達特羅、噻托溴銨和沙美特羅替卡松等藥物對COPD穩(wěn)定期患者進行治療，噻托溴銨是長效支氣管擴張劑，具有較強的支氣管擴張功能，可有效緩解呼吸困難癥狀，因而其對穩(wěn)定期COPD患者具有重要的治療價值[2]。缺氧誘導因子-1 (hypoxia inducible factors-1α, HIF-1α) 是由缺氧誘導細胞分泌的核轉(zhuǎn)錄因子，具有表達缺氧反應基因和調(diào)節(jié)氧平衡的作用，其主要受氧濃度的影響[3]。因此，HIF-1α與穩(wěn)定期COPD患者夜間低氧所致的呼吸困難和睡眠異常具有重要的關(guān)系。理論上，血清HIF-1α與穩(wěn)定期COPD患者睡眠質(zhì)量具有緊密的關(guān)系，但關(guān)于噻托溴銨對穩(wěn)定期COPD患者血清HIF-1α及其睡眠質(zhì)量的影響研究較為罕見，本文選擇2016年12月至2017年12月期間本院呼吸內(nèi)科住院部收治的60例穩(wěn)定期COPD患者作為研究對象，旨在探討噻托溴銨對HIF-1α及COPD患者睡眠質(zhì)量的影響。

資料與方法

一、臨床資料

60例穩(wěn)定期COPD患者中，根據(jù)住院號獲得和處理隨機數(shù)，嚴格按照隨機原則將患者分為研究組和對照組，各30例。研究組患者男性16例， 女性14例；平均年齡59.14歲；平均病程6.15年；平均體質(zhì)量指數(shù)23.65 kg/m2。對照組患者男性15例，女性15例；平均年齡59.21歲，平均病程6.23年，平均體質(zhì)量指數(shù)23.71 kg/m2。兩組患者在性別、年齡、病程、合并癥、吸煙狀況、自費、人均月收入、婚姻狀況和教育水平等一般資料之間的比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。

二、納入與排除標準

1. 納入標準： 全部患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中關(guān)于穩(wěn)定期COPD的診斷標準[4]，第1秒用力呼氣容積占預計值比例(forced expiratory volume in 1 s, FEV1%)=30%～70%，匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)>7分，全部患者及其家屬均簽署知情同意書[5]。

2. 排除標準[6]： 合并溝通障礙、認知功能障礙、COPD急性加重期、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、COPD不寧腿、阻塞性睡眠呼吸暫停、塵肺、肺結(jié)核、胸腔積液、肺栓塞、肺癌、危重癥、近期服用精神類藥物、支氣管擴張藥物、糖皮質(zhì)激素、感染性疾病、惡性腫瘤、全身免疫性疾病、糖尿病、風濕性疾病、甲狀腺疾病、嚴重高血壓、肝腎功能障礙、心腦血管疾病和精神性疾病等患者。

表1 兩組患者一般資料之間的對比結(jié)果

三、治療方法

對照組患者采用常規(guī)抗感染、平喘、祛痰等對癥支持治療，聯(lián)合吸入用硫酸沙丁胺醇霧化溶液(商品名：萬托林，生產(chǎn)企業(yè)：Glaxo Smith Kline Australia Pty Ltd，批準文號：注冊證號H20160660，規(guī)格：2.5 ml/5 mg)0.1～0.2 mg/次，間隔6 h霧化吸入治療1次。如患者在治療15 d后癥狀及其相關(guān)體征仍未見改善則適量將萬托林的用藥劑量增加至0.1 mg/次，間隔4 h用藥1次。研究組在上述的基礎上采用噻托溴銨吸入粉霧劑(生產(chǎn)企業(yè)：南昌弘益藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20130110，規(guī)格：18 μg/粒)1粒,每晚睡前1次霧化吸入治療，連續(xù)治療12個月。

四、觀察指標

1. 血清指標： 比較兩組治療前后血清HIF-1α水平的差異。兩組于治療前后晨起采集空腹靜脈血10 ml置于4 ℃冰箱30 min，采用臺式離心機以離心半徑8 cm，3 000 r/min離心15 min，將分離血清，置于-80 ℃冰箱中待測。采用雙抗體夾心-酶聯(lián)免疫吸附試驗(double antibody sandwich-enzyme linked immunosorbent assay, DAS-ELISA)測定HIF-1α水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，HIF-1α 試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

2. 睡眠質(zhì)量： 參照PSQI標準評定治療前后的睡眠質(zhì)量[4]，本量表主要由18項自評條目和5項他評條目組成7個維度(日間功能障礙、睡眠藥物、睡眠障礙、睡眠效率、睡眠時間、入睡時間和主觀睡眠質(zhì)量)，采用四分級評分系統(tǒng)分別評定0～3分，總分值21分，分值越高提示睡眠質(zhì)量越差，以PSQI≤7分作為睡眠正常，以PSQI>7分作為睡眠障礙。經(jīng)驗證，本量表具有良好的信效度。

3. 肺功能指標： 采用英國邁科肺功能儀檢測第1 s用力呼氣容積(Forced expiratory volume, FEV1)、呼氣峰流速值(peak expiratory flow, PEF)、用力肺活量( forced vital capacity, FVC)和深吸氣量(inspiratory capacity, IC) 。

4. 質(zhì)量監(jiān)控： 問卷調(diào)查期間嚴格遵守保密自愿的原則，由調(diào)查者一對一發(fā)放和回收調(diào)查問卷，在治療前和治療后采用統(tǒng)一填表方法和指導語指導患者完成調(diào)查問卷，時間為15 min。對于不便作答的患者口述，由調(diào)查者當面代填，問卷完成后及時核實問卷的準確性和完整性，共發(fā)放問卷80份，問卷回收有效率為60份，回收有效率為100.00%。

五、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、兩組血清HIF-1α水平的比較

治療前，兩組血清HIF-1α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，兩組上述血清指標明顯低于治療前，P<0.05，研究組上述血清指標明顯低于對照組，P<0.05，見表2。

組 別例數(shù)治療前治療后t值P值研究組30143.26±19.8553.16±11.0521.7220.000對照組30143.31±20.1576.18±12.0815.6510.000 t值0.0107.702-- P值0.4160.000--

二、兩組PSQI評分的比較

治療前，兩組日間功能障礙、睡眠藥物、夜間睡眠障礙、睡眠效率、睡眠時間、入睡時間、主觀睡眠質(zhì)量和總分值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，兩組上述評分明顯低于治療前，P<0.05，研究組上述評分明顯低于對照組，P<0.05，見表3。

注：與對照組治療后比較，at=21.039，20.337，38.730，26.838，25.954，19.262，17.823，10.085，均aP=0.000

三、兩組肺功能指標的比較

治療前，兩組FEV1、PEF、FVC、IC比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，兩組上述指標明顯高于治療前，P<0.05，研究組上述指標明顯高于對照組，P<0.05，見表4。

表4 兩組患者肺功能指標的比較(n=30)

注：與對照組治療后比較，at=8.306，4.534，13.166，6.230，均aP=0.000，均aP=0.000

討 論

本文結(jié)果顯示，治療后全部患者血清HIF-1α水平呈一定程度的降低傾向，其中加用噻托溴銨血清HIF-1α水平的降低更明顯，與相關(guān)文獻報告相一致[7-8]。HIF-1α是動態(tài)氧平衡的重要調(diào)節(jié)因子，對缺氧誘導基因活化發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，并參與對缺氧的病理生理過程。相關(guān)文獻證實，穩(wěn)定期COPD患者炎癥與缺氧可誘發(fā)持續(xù)表達HIF-1α[9-11]。噻托溴銨所具有的抗炎癥和抗缺氧作用可有助于明顯降低血清HIF-1α水平，從而使穩(wěn)定期COPD患者在得到有效的治療中獲益。

在COPD穩(wěn)定期患者的治療期間，由于β受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、低氧血癥和過度通氣等因素從而增加睡眠異常的發(fā)生風險，成為了繼疲乏和呼吸困難后的主要臨床癥狀。相關(guān)文獻顯示，COPD穩(wěn)定期患者由于睡眠時間短、入睡困難、睡眠質(zhì)量降低等因素加重心理負擔，嚴重影響治療配合度，從而導致肺功能康復緩慢[12]。但在使用鎮(zhèn)靜類安眠藥物以改善COPD穩(wěn)定期患者睡眠質(zhì)量期間，藥物可通過抑制呼吸中樞而導致呼吸困難程度加重，因而局限了鎮(zhèn)靜劑安眠藥物在臨床中的應用[13]。因此，如何改善COPD穩(wěn)定期患者的睡眠質(zhì)量具有重要的意義。本文結(jié)果顯示，全部患者經(jīng)治療后PSQI評分呈一定程度的降低傾向，F(xiàn)EV1、PEF、FVC、IC呈一定程度的升高傾向，其中加用噻托溴銨患者上述指標的改善幅度更明顯。相關(guān)文獻顯示，穩(wěn)定期COPD患者由于夜間呼吸困難、低氧及覺醒頻次增加，加上負面情緒的形成，從而導致睡眠異常[14]。另有文獻亦證實，噻托溴銨通過明顯改善肺功能水平，緩解呼吸困難和夜間低氧等臨床癥狀，從而可明顯改善睡眠質(zhì)量，避免了由于鎮(zhèn)靜類安眠藥物增加的藥物副反應作用，容易被患者接受，且無任何嚴重不良反應[15-17]。

本文結(jié)果表明：①噻托溴銨作為長效抗膽堿能類藥物，通過競爭性抑制M受體，避免了膽堿能機制誘發(fā)的支氣管平滑肌張力增高，具有持久的支氣管保護和擴張功能，進而改善了肺功能[18]。經(jīng)噻托溴銨治療后，血清HIF-1α水平的降低幅度更明顯，睡眠質(zhì)量和肺功能的改善更顯著，提示噻托溴銨可有效治療穩(wěn)定期COPD患者，同時也提示夜間缺氧機制在穩(wěn)定期COPD患者中具有重要的作用，是影響夜間睡眠質(zhì)量和肺功能康復的負面因素之一[19-21]；②相關(guān)文獻證實，經(jīng)氣霧劑治療后，血清HIF-1α水平明顯降低，且與肺功能水平呈負相關(guān)，而與血清IL-8、TNF-α等炎癥介質(zhì)水平呈正相關(guān)[22-26]。HIF-1α是一種敏感的慢性炎癥反應因子，其隨著炎癥程度的改變而改變，比C-反應蛋白和白細胞計數(shù)更具敏感性，是評定穩(wěn)定期COPD患者治療效果理想的血清指標之一[27]。噻托溴銨粉霧劑霧化吸入治療可有效控制炎癥狀態(tài)，可緩解缺氧程度，進而降低血清HIF-1α水平，改善肺功能和睡眠質(zhì)量；③噻托溴銨通過有效擴張支氣管，緩解呼吸困難程度，有望成為防治穩(wěn)定期COPD睡眠低氧患者的有效藥物之一[28-31]。

綜上所述，噻托溴銨有助于明顯降低穩(wěn)定期COPD患者血清HIF-1α水平，改善睡眠質(zhì)量和肺功能，提高治療效果，值得臨床推廣應用。但本文未進行長期隨訪，其遠期療效尚有待進一步探討，同時，由于本文樣本量少，導致兩組并未出現(xiàn)任何藥物不良反應情況。因而，噻托溴銨用于穩(wěn)定期COPD患者的治療安全性尚有待進一步的大樣本加以驗證。