如何最大限度實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎臨床治愈？

文·王宇明（重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心）

目前各國指南均推薦的一線抗病毒治療方案仍為核苷（酸）類藥物（NUCs）及聚乙二醇干擾素（PEG IFN-α）。由于良好的耐受性及便捷的給藥方式使得NUCs成為我國大部分慢性乙型肝炎（CHB）患者的首選抗病毒方案，其在抑制病毒復(fù)制及改善肝臟炎癥方面的作用已得到廣泛認(rèn)可。然而，NUCs治療也存在一定的弊端，包括需要長期服用、難以停藥、較低的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、極低的HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、部分患者仍有肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生、長期使用帶來的藥物安全性及耐藥等，這些均是臨床應(yīng)用NUCs亟待解決的難題。在人類生活及健康水平日益提高的新時代，如何實(shí)現(xiàn)NUCs經(jīng)治患者臨床治愈最大化，無疑是醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)。

一、NUCs實(shí)現(xiàn)臨床治愈仍非常少見

我國慢性乙型肝炎（CHB）指南中首次提出對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈。何為臨床治愈？即持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、HBV DNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)、肝組織學(xué)輕微或無病變，從而實(shí)現(xiàn)患者降低肝硬化、肝癌風(fēng)險，減少死亡及肝移植發(fā)生率。臨床治愈已成為現(xiàn)階段可以追求的目標(biāo)，也是更好改善CHB患者最終臨床結(jié)局的關(guān)鍵。NUCs的問世為CHB治療開辟了一個新時代，但在取得顯著成果的同時，也發(fā)現(xiàn)了NUCs治療CHB實(shí)現(xiàn)臨床治愈的希望較小。相關(guān)研究提示HBeAg陽性患者抗病毒治療1年后的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為：拉米夫定（LAM）36%～40%，阿德福韋（ADV）63 %，恩替卡韋（ETV）6 7%，替諾福韋（TDF）76%～93%；但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均不高（＜30%）；HBsAg清除率更低（＜3%）。即使延長NUCs的治療療程，對HBsAg清除率的提升效果也不顯著。此外，部分NUCs長期應(yīng)用還存在一些不良反應(yīng)，主要集中在腎臟，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過濾（eGFR）下降和輕度骨病。因此，對CHB患者的臨床治療不應(yīng)僅僅局限于NUCs。

二、PEG IFN-α治療CHB更有望實(shí)現(xiàn)臨床治愈

從作用機(jī)制的角度出發(fā)：以IFN-α為基礎(chǔ)的治療可通過調(diào)節(jié)自身免疫，誘導(dǎo)細(xì)胞溶解機(jī)制從而清除肝細(xì)胞內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），更容易實(shí)現(xiàn)HBsAg下降及抗-HBs陽轉(zhuǎn)。大量的臨床試驗(yàn)證明，PEG IFN-α更容易實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除。有研究對納入NUCs治療且HBV DNA和HBeAg均為陽性的患者接受PEG IFN-α個體化治療，PEG IFN-α治療中位時間19.6個月，8.6%獲得HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg清除率為40.7%，轉(zhuǎn)換率為38.3%。我們對40Kb PEG IFN-α 2b的前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為33.7%，HBsAg清除率為20.9%。而且，在治療過程中HBsAg下降非常顯著，即使沒有達(dá)到HBsAg清除，也不難達(dá)到極低水平（HBsAg 100IU/ml以下）。近年來，PEG IFN-α單用治療CHB患者方面的研究取得了許多進(jìn)展，為CHB患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈提供了新方向。

同時值得注意的是，慢性HBV感染的特點(diǎn)是HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，NUCs與PEG IFN-α聯(lián)合或序貫治療在機(jī)制上可以產(chǎn)生疊加甚至協(xié)同作用，恢復(fù)和增強(qiáng)人體固有免疫與適應(yīng)性免疫，廣泛抑制病毒復(fù)制，大大增強(qiáng)抗病毒療效，實(shí)現(xiàn)持久的免疫控制。目前兩類抗病毒藥物優(yōu)化方案主要包括NUCs與 PEG IFN-α初始聯(lián)合、NUCs基礎(chǔ)上聯(lián)合或序貫PEG IFN-α優(yōu)化治療。針對上述三種優(yōu)化方案的臨床研究發(fā)現(xiàn)，NUCs基礎(chǔ)上序貫PEG IFN-α的 優(yōu)化治療在提高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的同時，能夠獲得更高 HBsAg清除率及更好的免疫控制。同時提示對于長期NUCs治療未獲得血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，改為有限療程的PEG IFN-α治療可以幫助部分患者獲得更高的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

換用PEG IFN-α期間因?yàn)槭EG IFN-α強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制作用，很可能出現(xiàn)病毒反彈甚至臨床突破，這就須要嚴(yán)格掌握“換藥時機(jī)”，并密切監(jiān)測病毒學(xué)指標(biāo)，鑒于這一風(fēng)險，加之近年NUCs非常價廉，也有不少專家采用加用的聯(lián)合治療方法。研究顯示基線HBsAg降至1500IU/ml以下（我的經(jīng)驗(yàn)是1000IU/ml以下），再序貫PEG IFN-α治療效果更加顯著。但各研究均缺乏長期隨訪，無法獲得更多關(guān)于停藥后復(fù)發(fā)率、安全性等數(shù)據(jù)，缺乏藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估。另外關(guān)于聯(lián)合或序貫PEG IFN-α的療程對于病毒學(xué)應(yīng)答、停藥時機(jī)及停藥后復(fù)發(fā)的影響，目前尚大樣本證據(jù)可明確最佳療程，以上問題有待進(jìn)一步研究解決。

基于目前的抗HBV治療藥物及臨床研究證據(jù)表明，PEG IFN-α治療CHB更有望實(shí)現(xiàn)臨床治愈。因此，對于接近但未達(dá)到HBeAg清除的NUCs經(jīng)治患者可嘗試加用PEG IFN-α或換用的治療策略，以實(shí)現(xiàn)更滿意的治療目標(biāo)，甚至臨床治愈。