止癇湯聯(lián)合左乙拉西坦治療首次單藥治療失敗小兒癲癇的臨床研究

，， ， ，

癲癇是一類由神經(jīng)元異常放電所引起的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，以反復(fù)、刻板、陣發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為臨床特征。癲癇的反復(fù)發(fā)作可致神經(jīng)元凋亡而造成不可逆的損傷[1]。研究顯示，我國(guó)13歲以下兒童和青少年癲癇發(fā)病率可達(dá)0.53%～0.88%，給家庭和社會(huì)造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。左乙拉西坦(leveti racetam，LEV)是一種新型廣譜抗癲癇的生物堿類化合物，具有作用獨(dú)特、起效快、抗癲癇譜較廣、副作用小等特點(diǎn)，可單用或聯(lián)合應(yīng)用于癲癇治療[3]。但當(dāng)首次一線單藥規(guī)范治療失敗，提示抗癲癇藥物治療失敗風(fēng)險(xiǎn)增加，需要積極尋求恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。中醫(yī)在癲癇治療中有著悠久歷史，止癇湯由膽南星、鉤藤、陳皮、法半夏、茯苓等十二味中藥組成，具有健脾補(bǔ)中，化痰熄風(fēng)的功效，在治療小兒癲癇方面具有獨(dú)特療效[4]。本研究采用止癇湯聯(lián)合左乙拉西坦治療首次單藥失敗小兒癲癇，取得良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月—2014年12月我院收治的58例首次單藥治療失敗的癲癇患兒，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為單藥組和聯(lián)合組。單藥組30例，男17例，女13例；年齡(6.2±2.9)歲；病程(1.2±0.9)年；發(fā)作類型：簡(jiǎn)單部分性發(fā)作(SPS)14例，部分性發(fā)作激發(fā)全面性發(fā)作(SGS)16例。聯(lián)合組28例，男13例，女15例；年齡(6.5±3.2)歲；病程(1.3±1.0)年；發(fā)作類型：SPS 13例，SGS 15例。兩組性別、年齡、病程、發(fā)作類型等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒法定監(jiān)護(hù)人均簽署研究知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇及癲癇綜合征相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)腦電圖檢查確診；②新診斷癲癇一線單藥規(guī)則療效不佳或不能耐受的患兒；③無(wú)嚴(yán)重的器質(zhì)性疾??；④發(fā)作類型適合LEV單藥治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①顱腦血管畸形或顱內(nèi)占位性病變、顱內(nèi)感染病變者；②嚴(yán)重肝腎功能異常者；③免疫缺陷者；④存在抗癲癇藥物治療禁忌證者；⑤近期使用LEV或止癇湯治療者；⑥中途退出研究者。

1.4 治療方法 單藥組給予LEV片(商品名開(kāi)浦蘭，比利時(shí)聯(lián)合化工企業(yè)有限公司生產(chǎn)，每片250 mg)治療，詳細(xì)告知家長(zhǎng)藥物的療效和可能的不良反應(yīng)，在征得家長(zhǎng)同意的情況下，按規(guī)則換藥，LEV起始劑量10 mg/(kg·d)，每周增加10 mg/kg，第4周時(shí)增加至目標(biāo)劑量40 mg/kg。聯(lián)合組給予止癇湯聯(lián)合LEV治療，LEV用藥同單藥組，止癇湯組方：黨參15 g，制膽南星10 g，鉤藤10 g，陳皮10 g，法半夏10 g，茯苓10 g，僵蠶8 g，當(dāng)歸8 g，吳茱萸6 g，生龍骨(先煎)20 g，生牡蠣(先煎)20 g，炙甘草6 g。每日一袋，溫?zé)岷蠓?；方劑由課題組成員調(diào)整設(shè)計(jì)，由各醫(yī)院中藥房按標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一煎制，適用兒童濃縮裝袋后發(fā)放，并統(tǒng)一培訓(xùn)服用方法。兩組均治療6個(gè)月。

1.5 檢測(cè)指標(biāo) 研究周期內(nèi)記錄患兒臨床資料，包括發(fā)作頻率、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。所有病例均進(jìn)行腦電圖檢查，包括常規(guī)清醒腦電圖和睡眠檢測(cè)。全部病例進(jìn)行頭顱磁共振成像(MRI)檢查。所有病例每3個(gè)月檢查1次血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及免疫相關(guān)指標(biāo)。每6個(gè)月檢查1次腦電圖(康泰CMS4000型16型腦電圖儀)。通過(guò)發(fā)作頻率的改變?cè)u(píng)估LEV單藥或聯(lián)合用藥的效用。治療前與治6個(gè)月療后所有患兒均接受中國(guó)修訂韋氏兒童智力量表(C-WISC)測(cè)驗(yàn)，包括言語(yǔ)測(cè)驗(yàn)及操作測(cè)驗(yàn)[6]。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 以治療前3個(gè)月的平均月發(fā)作頻率作為基線發(fā)作頻率。按照抗癲癇藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將治療后發(fā)作頻率的改變分為以下 5類?？刂疲喊l(fā)作減少100%，即無(wú)發(fā)作；顯效：發(fā)作減少75%～99%；有效：發(fā)作減少50%～74%；無(wú)效：發(fā)作減少<50%；加重：發(fā)作頻率增加≥25%。癲癇發(fā)作降低率=(隨訪后3個(gè)月平均月發(fā)作頻率—基線發(fā)作頻率)/基線發(fā)作頻率×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

注：兩組總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組小兒癲癇腦電圖的改善情況比較 治療6個(gè)月后復(fù)查腦電圖顯示，聯(lián)合組總體癇性放電抑制率為78.57%，單藥組癇性放電抑制率為53.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但聯(lián)合組1例出現(xiàn)癇性放電加重現(xiàn)象。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組小兒癲癇腦電圖的改善情況比較

注：兩組總抑制率比較，P<0.01

2.3 兩組認(rèn)知功能改善情況比較 治療前，兩組C-WISC各項(xiàng)評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，兩組C-WISC各項(xiàng)評(píng)分均較治療前有一定改善，其中算術(shù)、詞匯、理解、拼物和FIQ評(píng)分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且聯(lián)合組算術(shù)、詞匯、理解、拼物和FIQ評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒認(rèn)知功能比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05；與單藥組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組在治療6個(gè)月中均有7例不良反應(yīng)，但癥狀均較輕微，可自行消失或減弱，未影響治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較

注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，χ2=0.022，P>0.05

3 討 論

臨床治療癲癇的常用藥物有卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等。丙戊酸鈉對(duì)癲癇治療效果雖好，但不良反應(yīng)顯著，易引起雌性激素分泌紊亂，因此不適用于小兒癲癇[7]。研究表明，聯(lián)用兩種具有協(xié)同作用的藥物，抗癲癇效果往往優(yōu)于單一藥物治療[8]，但在增加療效的同時(shí)也可能加劇藥物副反應(yīng)[9]。因此，新診斷癲癇仍以單藥治療為主，但如何有效提高首次單藥治療失敗小兒癲癇后續(xù)治療效果是臨床需要關(guān)注的問(wèn)題。

LEV為比利時(shí)UCB公司研發(fā)的乙酰吡咯烷類化合物，具有獨(dú)特的抗癲癇作用，且血藥濃度持久，半衰期達(dá)6～8 h，一日服藥2次即可。其具體作用機(jī)制尚未明確，可能的作用機(jī)制：①與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A的結(jié)合有關(guān)；②抑制由高電壓引發(fā)的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元N-型鈣離子通道的激活；③解除負(fù)性變構(gòu)劑鋅和β-carbolines對(duì)γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸神經(jīng)元的抑制，從而間接增強(qiáng)中樞的抑制作用；④阻斷大腦皮層GABA受體下調(diào)，提升GABA對(duì)神經(jīng)元回路的抑制作用[10-12]。國(guó)外研究顯示，LEV單藥或聯(lián)合用藥在治療成人和兒童的部分性發(fā)作和全身性發(fā)作癲癇過(guò)程中均有可靠療效[3]。有明確證據(jù)支持LEV是改善癲癇病人神經(jīng)認(rèn)知功能的抗癲癇藥物[13]。臨床資料顯示，LEV不但對(duì)多種癲癇有較好療效，且耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，癥狀持續(xù)短暫，程度多為輕中度[14-15]。但其與傳統(tǒng)抗癲癇藥物一樣，仍不能對(duì)所有癲癇發(fā)作有效。

小兒癲癇常由于患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不夠健全，大腦皮層過(guò)度異常放電所引起。中醫(yī)認(rèn)為，其由風(fēng)、火、痰引發(fā)，與脾、腎、肝等臟器息息相關(guān)[16]。小兒常脾不足，易聚濕生痰，且好食肥甘厚味，夏季多食生冷，久而久之脾陽(yáng)大傷[17]。中藥止癇湯中黨參可健脾、補(bǔ)中益氣，吳茱萸、陳皮、半夏等可燥濕化痰，鉤藤、僵蠶等可止痙、鎮(zhèn)靜寧神、祛風(fēng)化痰。全方共奏補(bǔ)中益氣、健脾益肺、化痰熄風(fēng)之功效，尤其適用于小兒癲癇[18-19]。LEV與止癇湯均為小兒癲癇的理想用藥，單藥應(yīng)用均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究觀察二者聯(lián)合用藥對(duì)規(guī)范一線抗癲癇藥物首次治療失敗的兒童癲癇的后續(xù)治療效果及安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合組與單藥組治療總有效率分別為85.71%和73.33%，聯(lián)合組高于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥可提高臨床療效。結(jié)果還顯示，聯(lián)合組較對(duì)照組癲癇放電抑制率明顯提高，C-WISC中算術(shù)、詞匯、理解、拼物和FIQ得分均明顯升高，表明止癇湯聯(lián)合LEV治療，可增強(qiáng)抗癲癇效果，并改善患兒認(rèn)知功能。根據(jù)6個(gè)月的隨訪，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)和LEV單藥治療相似，主要為嗜睡、頭暈，但癥狀均較輕微，且可自行消退，不影響后期用藥，提示聯(lián)合用藥具有較高的臨床安全性。

綜上所述，LEV聯(lián)合止癇湯治療首次一線藥物單藥治療失敗的小兒癲癇，臨床療效顯著優(yōu)于單用LEV，可有效控制癇性發(fā)作，抑制癇性放電，改善認(rèn)知功能，且未增加不良反應(yīng)情況。但本研究亦存在不足，即隨訪觀察時(shí)間較短，而癲癇治療常需持續(xù)3～5年，故需要長(zhǎng)期的隨訪觀察以完善療效及安全性評(píng)價(jià)。