IL-11在胃炎組織和胃癌組織中的表達差異及其意義

李光艷 ，薛明輝 ，張?zhí)m芳 ，張超賢 ，常廷民 ，李瑋

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸外科；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研與繼續(xù)教育學(xué)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

流行病學(xué)研究證實，2010－2017年部分地區(qū)胃癌的平均年發(fā)病率可達274～569/10萬人左右[1]，且近三年來胃癌的發(fā)病率具有一定的上升表現(xiàn)。臨床上胃癌的發(fā)生，能夠?qū)е禄颊邿o瘤生存時間的縮短，影響患者的生存轉(zhuǎn)歸[2，3]。

在探討胃癌的發(fā)病機制的過程中可以發(fā)現(xiàn)，不同的腫瘤相關(guān)因子的改變，能夠通過影響癌細胞信號通路的激活，提高癌細胞轉(zhuǎn)錄水平，進而促進了惡性腫瘤的發(fā)生[4]。白細胞介素－11（IL－11）是炎癥性相關(guān)因子，其不僅能夠影響下游炎癥細胞的激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時IL－11的上升還能夠通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子（STAT3），進而促進癌細胞的持續(xù)性擴增[5]。部分研究者探討了IL－11在生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達情況，認為IL－11的表達陽性率的上升，能夠顯著促進生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生，并導(dǎo)致患者治療敏感性的下降[6]，但對于IL－11與胃癌的關(guān)系研究不足。為了揭示IL－11的表達與胃癌的關(guān)系，從而為臨床上胃癌患者的診療提供理論基礎(chǔ)，本次研究選取我院2016年1月至2017年5月收集的90例胃癌組織標本，探討了IL－11的表達與胃癌患者的臨床病理特征的關(guān)系，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年1月至2017年5月收集的90例胃癌組織標本（胃癌組）、90例胃炎組織標本（胃炎組）。

胃癌組，年齡 38～77 歲，平均 54.3±10.9 歲，男51例、女39例；病理學(xué)類型：腺癌85例、印戎細胞癌5例；浸潤深度：T1 19例、T2 27例、T3 44例；TNM分期：Ⅰ期20例、Ⅱ期29例、Ⅲ期26例、Ⅳ期15例；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例；分化程度：高分化20例、中分化39例、低分化31例。對照組，年齡 36～75 歲，平均為 52.5±12.0 歲，男 55 例、女 35例；其中淺表性胃炎44例、萎縮性胃炎46例。兩組患者的年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標準：⑴胃癌、胃炎的診斷標準參考人民衛(wèi)生出版社《外科學(xué)》第八版中的標準；⑵患者年齡范圍19～79歲；⑶胃癌、胃炎的診斷以病理學(xué)結(jié)果作為金標準；⑷胃癌患者在獲取標本前未接受放化療、免疫治療；⑸本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準。排除標準：⑴轉(zhuǎn)移性胃癌；⑵資料不完整；⑶伴有免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 免疫組化染色方法 所有組織標本經(jīng)石蠟包埋后作連續(xù)切片，厚度約為4μm，采用免疫組化鏈霉卵白素一生物素復(fù)合體法 (strep avidin－biotin complex，SABC 法)染色，二氨基聯(lián)苯胺(diamionben zidene，DAB)顯色。IL－11蛋白通用型二抗以及SP試劑盒和DAB顯色盒均購自北京中杉金橋生物技術(shù)開發(fā)公司。以陽性片及PBS代替一抗分別作為陽性及陰性對照，高倍顯微鏡下觀察IL－11蛋白的表達情況，具體染色步驟嚴格按照SP試劑盒說明書進行操作。

1.3 免疫組化結(jié)果判斷標準 免疫組化結(jié)果判定：IL－11蛋白的陽性著色表達于細胞質(zhì)，呈黃色、棕黃色、褐色表達，⑴根據(jù)著色強度：0分為無色、1分為淡黃色、2分為棕黃色、3分為褐色、黑色；⑵根據(jù)陽性細胞比例：陽性細胞數(shù)目所占比例≤10%為1分、陽性細胞所占比例11%～50%為2分、陽性細胞數(shù)51%～75%為3分、陽性細胞數(shù)所占比例＞75%為4分，兩種積分相乘總分＜3分為陰性、≥3分為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 計量數(shù)據(jù)表述采用（x±s）表示，兩組間計量資料比較采用者獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；P值＜0.05說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義，統(tǒng)計軟件采用SPSS 16.0版本。

2 結(jié)果

2.1 胃癌與胃炎組織中的IL－11表達情況對比胃癌組織中的IL－11陽性表達率76.77%顯著高于胃炎組的 15.56%（P＜0.05）；見表 1。

表1 胃癌與胃炎組織中的IL-11表達情況對比

圖1 IL-11免疫組化染色結(jié)果，A為胃癌組織、B為慢性萎縮性胃炎組織、C為淺表性胃炎組織，（200倍）。

2.2 不同類型胃炎組織中的IL－11陽性表達率比較 淺表性胃炎組織中的IL－11陽性表達率11.36%與萎縮性胃炎19.57%比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；見表 2。

2.3 不同病理學(xué)特征胃癌組織中的IL－11表達的差異 不同浸潤深度、不同TNM分期、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的胃癌組織中IL－11陽性表達率比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）；不同病理學(xué)類型、不同分化程度的胃癌組織中的IL－11陽性表達率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）；見表 3。

表2 不同類型胃炎組織中的IL-11陽性表達率比較

表3 不同病理學(xué)特征胃癌組織中的IL-11表達的差異

3 討論

不良的飲食習慣或者自身遺傳易感性等均能夠促進胃黏膜上皮細胞的持續(xù)性病變，增加胃癌的發(fā)生風險。特別是在合并有胃腸道惡性腫瘤家族史的患者中，胃癌的發(fā)生風險更高，遠期臨床轉(zhuǎn)歸的惡化更為顯著[7，8]。臨床上胃癌患者采用綜合性措施治療后的病情緩解率較低，五年生存率或者中位生存時間并無明顯的延長[9]；同時現(xiàn)階段缺乏對于胃癌早期診斷的腫瘤相關(guān)指標，CA125或者CEA雖然能夠在胃癌的診斷過程中發(fā)揮作用，但其診斷的特異性較低。而本次研究對于胃癌患者體內(nèi)IL－11的表達研究，不僅能夠為胃癌的生物學(xué)靶向治療提供作用靶點，同時還能夠為胃癌患者的早期診斷提供血清學(xué)指標。

IL-11是白細胞介素家族成員，其能夠通過誘導(dǎo)下游巨噬細胞或者中性粒細胞的激活，進而加劇炎癥反應(yīng)的發(fā)生。近年來相關(guān)基礎(chǔ)方面的研究認為，IL-11還能夠參與到自身免疫性疾病及惡性腫瘤的發(fā)生過程。IL-11通過誘導(dǎo)癌細胞的核轉(zhuǎn)錄基因的活性，進而提高了上皮細胞DNA的擴增速度[5]，同時IL-11的表達能夠促進癌細胞內(nèi)的STAT3信號通路，提高了癌細胞的擴散或者浸潤能力，加劇了惡性腫瘤的進展速度[10]。部分研究者探討了IL-11的表達與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系，認為在相關(guān)患者中，IL-11的表達濃度可顯著的上升[11]，但缺乏對于IL-11與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系探討。

免疫組化的分析結(jié)果可見，IL-11在胃癌病灶組織中的表達陽性率明顯上升，高于胃炎組織，差異較為明顯，提示了IL-11的表達上升能夠顯著促進胃癌的發(fā)生。通過匯集不同的相關(guān)文獻，筆者認為這主要由于IL-11對于胃癌下列幾個方面的影響有關(guān)[12，13]：⑴IL-11的上升能夠?qū)е挛葛つど掀ぜ毎冃文芰Φ母淖?，提高了癌細胞對于胃黏膜基底組織的浸潤風險；⑵IL-11對于癌細胞的信號通路的調(diào)控，能夠抑制癌細胞的凋亡，提高癌細胞DNA持續(xù)性自我擴增的能力。徐峰等[14]研究者在探討了82例樣本量的胃癌患者免疫組化資料后也發(fā)現(xiàn)，在胃癌病灶組織中，IL-11的表達陽性率可平均上升40%以上，特別是在短期內(nèi)胃癌病情進展較為明顯或者遠期生存率較低的患者中，IL-11的上升更為明顯。在不同類型的胃炎組織中，IL-11的表達并無明顯的差異，淺表性胃炎組織中IL-11的表達有所下降，但并無統(tǒng)計學(xué)差異，提示通過評估IL-11的表達并不能評估胃炎的病理改變。在探討IL-11的表達與胃癌臨床病理特征的關(guān)系中可以發(fā)現(xiàn)在臨床分期較晚、發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠處轉(zhuǎn)移及浸潤程度較深的患者中，IL-11的表達陽性率可進一步的上升，提示了IL-11的表達與胃癌的臨床病理特征密切相關(guān)，這主要由于IL-11的表達能夠提高胃癌細胞的浸潤能力，導(dǎo)致其浸潤黏膜下肌層能力的增強。同時IL-11表達的上升還能夠提高淋巴結(jié)粘附分子adherin的表達，提高了癌細胞對于淋巴結(jié)的侵襲和粘附能力[15]。但并未發(fā)現(xiàn)IL-11的表達與胃癌病理類型或者癌細胞分化程度的關(guān)系，提示IL-11的表達并不能影響到胃癌細胞的來源類型，同時并不參與到癌細胞的分化成熟的調(diào)控中。

綜上所述，在胃癌患者中，IL-11的表達明顯的上升，并且與腫瘤的浸潤深度、分期、是否發(fā)生淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移具有一定的相關(guān)性。后續(xù)臨床相關(guān)研究可以繼續(xù)探討IL-11的表達與胃癌生存預(yù)后的關(guān)系。