5-羥基-5-甲基-3，4-二苯基異唑的合成研究

黃遠(yuǎn)珺

【摘要】目的：5-羥基-5-甲基-3，4-二苯基異唑是非甾體體抗炎藥-伐地考昔的重要中間體，其抗炎和鎮(zhèn)痛作用有所提高，同時(shí)耐受性好，副作用較小。以苯乙氰和苯甲酸甲酯為起始原料，研制5-羥基-5-甲基-3，4-二苯基異唑，熟悉和掌握有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的基本原理。方法：采用苯乙氰和苯甲酸甲酯為起始原料，通過縮合、羥胺化和環(huán)化等反應(yīng)，優(yōu)化反應(yīng)條件，合成關(guān)鍵中間體5-羥基-5-甲基-3，4-二苯基異唑。結(jié)果：通過FT-IR、1H-NMR和MS表征了目標(biāo)產(chǎn)物5-羥基-5-甲基-3，4-二苯基異唑，制備工藝簡(jiǎn)單易行，操作方便。

【關(guān)鍵詞】 環(huán)氧化酶-2;抑制劑;非甾體抗炎藥

【中圖分類號(hào)】 R 971.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】2096-7225（2019）14-0032-01

伐地考昔是新一代非甾體抗炎藥，化學(xué)名為4-（5-甲基-3-苯基-異唑基）苯磺酰胺。該藥是新型選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，具有強(qiáng)效抗炎和鎮(zhèn)痛作用，其結(jié)構(gòu)式如下：

1.1實(shí)驗(yàn)步驟

本文以苯乙氰和苯甲酸甲酯為起始原料，采用Claisen縮合法[5]合成中間產(chǎn)物苯基-1-氰基芐基甲酮，該中間產(chǎn)物不需分離，直接水解脫羧得到苯基芐基甲酮;并且在反應(yīng)過程中調(diào)節(jié)甲醇的體積和原料配比，提高了收率，降低了成本。與文獻(xiàn)分步合成相比，本法具有反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，適宜于大批量生產(chǎn)。其反應(yīng)過程如下：

在250 mL圓底三口燒瓶中，加入50 mL無水甲醇和細(xì)小金屬鈉塊3 g （0.13 mol），劇烈攪拌，緩慢加熱回流，至到金屬鈉完全變?yōu)榧?xì)小的鈉珠，混合物成糊狀。分次交替加入苯甲酸甲酯14 mL（約0.11 mol）、苯乙氰14 mL（約0.1 mol），攪拌加熱回流4.5 h后（TLC跟蹤），改蒸餾裝置，約蒸出20 mL甲醇。冷卻至35-40 ℃，加入30 mL 48 % 的氫溴酸，加熱回流10 h后，停止反應(yīng)，繼續(xù)攪拌冷卻至室溫。將50 mL冰水、50 mL三氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，攪拌30 min后，萃取，水層用三氯甲烷提?。?0 mL×3），合并有機(jī)層，分別用5 %碳酸氫鈉、氯化鈉、水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除有機(jī)溶劑，得淺黃色固體，用正己烷：三氯甲烷（7：1）的混合溶劑重結(jié)晶，得類白色粉末18.1 g（含量為99.3 %），收率為92.3 %。m.p. 56-58℃（文獻(xiàn)[4]值：57-60℃）。

1.2結(jié)果與討論

選擇三種主要原料的不同配比，考察其對(duì)產(chǎn)物的影響（見表2）。實(shí)驗(yàn)研究表明，隨著苯甲酸甲酯和金屬鈉的量的增加，產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率都增加了;但苯甲酸甲酯的量進(jìn)一步增加，產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率并沒有顯著變化，反而成本增加了。可能是由于過量的苯乙氰也發(fā)生了水解反應(yīng)，影響產(chǎn)品的純度，同時(shí)也會(huì)給后處理帶來一定的麻煩。經(jīng)優(yōu)化，反應(yīng)原料的較佳配比為1：1.1：1.3。詳見表1。

1.3表征

參考文獻(xiàn)

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基金項(xiàng)目： 江西省教育廳科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目（編號(hào)：GJJ171340）

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