三藥聯(lián)合方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性比較

張音潔 王晰程 李健 張小田 陸明 龔繼芳 高靜 魯智豪 周軍 彭智 齊長松 李艷艷 沈琳

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在全球分別位于第3位和第2位，在中國亦呈逐年上升趨勢［1］。對于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者，主要的治療手段是全身化療。5-氟尿嘧啶（5-FU）是結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)化療藥物，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑成為該病的一線標(biāo)準(zhǔn)方案，其客觀緩解率（objective response rate，ORR）為39%～57%，無疾病進(jìn)展時(shí)間（progression-free survival，PFS）為6.7～8.7個(gè)月，總生存（overall survival，OS）為15.6～22 個(gè)月。為進(jìn)一步提高療效及延長患者生存，國外研究開始使用5-FU/亞葉酸（leucovorin，LV）聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療（FOLFOXIRI）方案。幾項(xiàng)比較FOLFOXIRI方案與標(biāo)準(zhǔn)兩藥化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示前者具有更高的ORR，顯著提高了PFS及OS，且不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)［2］。但FOLFOXIRI 方案主要缺點(diǎn)是必須每2 周連續(xù)輸注5-FU，持續(xù)靜脈給藥會(huì)增加靜脈炎及中心靜脈置管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生?？ㄅ嗨麨I是一種口服5-FU 前體藥物，用于模擬5-FU 持續(xù)輸注，在mCRC的一線治療中與輸注5-FU/LV療效相當(dāng)，具有優(yōu)異的安全性，且使用方便。因此，采用卡培他濱替代輸注5-FU 的CAPRINOX 方案可以減少FOLFOXIRI方案中使用的中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥。此前有多項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期CAPRINOX 方案的臨床研究提示，其作為不可切除mCRC 的一線治療具有可行性和有效性［3-6］。但是，關(guān)于三藥的臨床研究大都針對西方人群，在亞洲人群中研究報(bào)道較少。因此，為探討最佳治療模式，進(jìn)一步探索三藥聯(lián)合方案在臨床中應(yīng)用更加安全可行，本研究回顧性分析采用FOLFOXIRI方案對比CAPRINOX 方案治療mCRC 的臨床療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理確認(rèn)、外科認(rèn)為不可切除的mCRC；2）年齡18～75歲；3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≤2分；4）具備實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1標(biāo)準(zhǔn)中的可測病灶；5）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；6）骨髓、心臟、肝臟及腎臟功能尚可。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）此前已接受過姑息治療；2）輔助放、化療結(jié)束時(shí)間≤12個(gè)月；3）炎癥性腸病及全結(jié)腸切除。研究納入北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院2013年1月至2018年11月收治患者共73例。其中45例采用FOLFOXIRI方案治療，包括男性30例、女性15例；年齡30～65 歲，平均年齡（50.7±9.3）歲，中位年齡53歲。28例采用CAPRINOX方案進(jìn)行化療，包括男性13例、女性15例；年齡28～66歲，平均年齡（54.7±10.5）歲，中位年齡56.5歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

1.2 方法

1.2.1 基因檢測 73 例患者中有69 例接受KRAS、NRAS、BRAF 基因檢測，所有患者均接受UGT1A1 基因檢測。

1.2.2 治療方法 FOLFOXIRI 組：第1 天，伊立替康150 mg/m2溶于250 mL 的0.9%生理鹽水中靜滴大于1 h；續(xù)接奧沙利鉑85 mg/m2溶于5%葡萄糖溶液250 mL；LV 200 mg/m2溶于5%葡萄糖溶液250 mL，通過三通管持續(xù)靜脈滴注2 h；續(xù)接5-FU 2 800 mg/m2，從第1天起持續(xù)靜脈泵入48 h。該組有1例患者聯(lián)用貝伐珠單抗，第1天，5 mg/kg溶于0.9%生理鹽水100 mL中靜滴。

表1 兩組基線特征的比較 例（%）

CAPRINOX組：第1天，伊立替康150 mg/m2溶于250 mL的0.9%生理鹽水中靜滴大于1 h；續(xù)接奧沙利鉑85 mg/m2溶于5%葡萄糖溶液250 mL；卡培他濱1 000 mg/m2，每天口服2次，第1～7 天。該組有9 例患者聯(lián)用貝伐珠單抗，第1天，5 mg/kg溶于0.9%生理鹽水100 mL中靜滴。

以上治療方案均為每2 周重復(fù)1 次，上限為9 個(gè)周期。如果疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)或者患者拒絕，則停止治療。

1.2.3 療效及不良反應(yīng)評估 治療前評估包括：詳細(xì)病史及體格檢查、體力狀態(tài)評分、全血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、血生化檢測、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、心電圖、胸部CT、腹部及盆腔CT/MRI 檢查。影像學(xué)評估每6～8 周進(jìn)行1 次。在治療過程中，體格檢查每2 周進(jìn)行1 次，每周至少進(jìn)行1 次全血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、生化檢驗(yàn)。每周檢測1 次不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0進(jìn)行分級。由1 名專業(yè)影像科醫(yī)師進(jìn)行腫瘤的測量。臨床醫(yī)師根據(jù)RESIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。

療效評定根據(jù)RECIST 1.1分為完全緩解（complete remission，CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；病情進(jìn)展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。ORR為CR+PR 病例占可評價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)，疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD病例占可評價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)，CR或PR患者需經(jīng)4周后再證實(shí)。按CTCAE4.0將常見不良反應(yīng)分為4級。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗(yàn)；等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；PFS采用Kaplan-Meier 法分析并繪制生存曲線圖。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評估

所有患者均進(jìn)行療效評估，未觀察到CR 病例。其中，F(xiàn)OLFOXIRI 組27 例（60%）患者獲得PR，17 例（37.8%）SD，1例（2.2%）PD，45例患者的ORR 和DCR分別為60%和97.8%。CAPRINOX組16例（57.1%）患者獲得PR，9 例（32.1%）SD，3 例（10.7%）PD，28 例患者的ORR 和DCR 分別為57.1%和89.3%。經(jīng)過多學(xué)科討論后，F(xiàn)OLFOXIRI 組中11 例（24.4%）患者進(jìn)行R0 切除，CAPRINOX 組中5 例（17.9%）進(jìn)行R0 切除。兩組ORR、DCR及R0切除轉(zhuǎn)化率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于兩組中有部分患者同時(shí)聯(lián)合使用貝伐珠單抗，故將聯(lián)合及未聯(lián)合靶向治療的患者療效結(jié)果單獨(dú)分析，F(xiàn)OLFOXIRI 組單純化療的44 例患者ORR及DCR分別為61.4%和97.7%，聯(lián)合貝伐珠單抗的1例患者最佳療效為SD。而CAPRINOX 組單純化療的19 例患者ORR 及DCR 分別為55.6%和84.2%，聯(lián)合貝伐珠單抗的9例患者ORR及DCR分別為66.7%及100%（表2）。兩組單純化療的ORR 及DCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 抗腫瘤活性及與RAS和BRAF狀態(tài)的關(guān)系

73 例患者中有69 例患者接受KRAS、NRAS 及BRAF基因檢測，F(xiàn)OLFOXIRI組中18例患者存在RAS或BRAF 基因突變，其ORR 為50%，而RAS/BRAF 野生型的患者ORR 為76%；而CAPRINOX 組中18 例患者為RAS/BRAF 突變，其ORR 為50%，而RAS/BRAF野生型患者ORR為87.5%（表3）。

表3 按照RAS/BRAF 基因狀態(tài)分層后接受FOLFOXIRI 或CAPRINOX方案患者的初步療效

2.3 生存期

由于本研究觀察時(shí)間較短，目前尚未達(dá)到OS。FOLFOXIRI組的中位PFS（median PFS,mPFS）為7.7個(gè)月，CAPRINOX 組為9.6個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.585，圖1）。兩組排除聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行生存分析顯示，F(xiàn)OLFOXIRI組mPFS為7.7個(gè)月，CAPRINOX組為7.4個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.732）。

2.4 不良反應(yīng)

所有患者均未出現(xiàn)藥物毒性相關(guān)的死亡。兩組的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率詳見表4及表5。兩組常見的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞下降、惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、疲乏、轉(zhuǎn)氨酶升高和周圍神經(jīng)毒性，以1～2級多見，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表6）。

本研究對所有患者UGT1A1*6 及UGT1A1*28 兩個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性進(jìn)行探索性分析。在基因表型上，F(xiàn)OLFOXIRI 組有23 例（51.1%）患者為UGT1A1*6*28全野生型，CAPRINOX組有13例（46.4%）。

圖1 兩組患者PFS比較

表4 FOLFOXIRI組不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)表 n(%)

3 討論

對于晚期結(jié)直腸癌患者，5-FU及其衍生物、伊立替康和奧沙利鉑是目前公認(rèn)有效的細(xì)胞毒性藥物。結(jié)直腸癌患者通常可選擇兩藥化療聯(lián)合靶向藥物作為治療方案。盡管分子靶向藥物如貝伐珠單抗、西妥昔單抗等在mCRC 的治療中極大地延長了患者生存，但是目前仍有很多醫(yī)院無法常規(guī)進(jìn)行RAS/BRAF基因檢測，因此表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抗體類靶向藥物難以短時(shí)間內(nèi)在臨床普遍應(yīng)用。如果臨床上有部分mCRC 患者腫瘤負(fù)荷較大，或者轉(zhuǎn)移病灶有潛在切除可能的患者需行轉(zhuǎn)化治療，那么另一個(gè)治療策略的選擇就是三個(gè)細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合使用。三藥化療理論上ORR較高，從而達(dá)到降低腫瘤負(fù)荷或在進(jìn)行根治性手術(shù)前達(dá)到轉(zhuǎn)化治療的目的。

表5 CAPRINOX組不良反應(yīng)發(fā)生率 n(%)

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較 n(%)

國外兩項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究對比了FOLFOXIRI與FOLFIRI方案在mCRC患者中的療效，證實(shí)三藥聯(lián)合相比傳統(tǒng)兩藥化療顯著增加療效及改善生存［7-8］。一項(xiàng)關(guān)于21例mCRC患者一線應(yīng)用FOLFOXIRI方案的回顧性研究顯示其ORR和DCR達(dá)到66.7%和95.2%［9］。本研究FOLFOXIRI三藥聯(lián)合化療組的ORR達(dá)61.4%，DCR達(dá)97.7%，該結(jié)果與西方國家的研究結(jié)果一致［10］。此外，該方案也提高了手術(shù)轉(zhuǎn)化率，11例（25%）初始腫瘤不可切除的患者被評估認(rèn)為可接受R0 切除。近幾年，F(xiàn)OLFOXIRI方案在與靶向藥物聯(lián)合方面取得一定研究進(jìn)展。TRIBE Ⅲ期臨床試驗(yàn)及OLIVIAⅡ期臨床試驗(yàn)顯示，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗在有效率及生存期方面優(yōu)于FOLFIRI或FOLFOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗，并提高了轉(zhuǎn)移病灶切除率［11-12］。GONO研究組設(shè)計(jì)的TRIBE2臨床研究進(jìn)一步比較FOLFOXIRI三藥聯(lián)合貝伐珠單抗，在晚期結(jié)直腸癌患者二線治療的有效性和安全性［13］。

2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南已推薦FOLFOXIRI用于mCRC患者的一線治療。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南也將FOLFOXIRI±貝伐珠單抗作為適合強(qiáng)烈治療的潛在可切除患者或姑息治療一線的Ⅱ級推薦治療方案。但三藥聯(lián)合的高毒性限制了該方案的應(yīng)用。因此如何對藥物劑量進(jìn)行優(yōu)化，口服氟尿嘧啶類藥物替代傳統(tǒng)5-FU是否可以提高患者的耐受性值得進(jìn)一步探索?？ㄅ嗨麨I作為口服的氟尿嘧啶類藥物，能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性，并且口服制劑避免了因持續(xù)靜脈給藥產(chǎn)生靜脈炎及中心靜脈置管相關(guān)并發(fā)癥。既往研究證實(shí)，無論是針對輔助治療還是晚期結(jié)直腸癌，卡培他濱均能替代5-FU/LV，療效相當(dāng)且更加安全。另有多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)CAPRINOX方案作為不可切除mCRC的一線治療的可行性和有效性。有研究顯示，應(yīng)用FOLFOXIRI三藥聯(lián)合治療mCRC 患者，ORR 達(dá)到53%～67%，DCR 達(dá)到89%～100%，化療后R0切除率達(dá)22%～30%［3-6］。近年有臨床研究使用CAPRINOX化療聯(lián)合貝伐珠單抗/西妥昔單抗一線治療mCRC，其ORR高達(dá)83%，DCR高達(dá)100%，R0 切除率為25%［14-15］。本研究單純使用CAPRINOX 三藥化療的19 例患者ORR 為52.6%，DCR 為84.2%，R0切除率為15.8%，CAPRINOX三藥聯(lián)合貝伐珠單抗的9例患者其ORR為66.7%，DCR為100%，R0切除率為22.2%，與上述研究結(jié)果相比臨床療效略低，考慮可能的原因?yàn)樵摻M患者觀察時(shí)間較短。目前尚缺乏前瞻性臨床研究對比CAPRINOX及FOLFOXIRI治療mCRC的療效及安全性，且回顧性數(shù)據(jù)較為匱乏。李晟等［16］的研究比較兩組治療方案的ORR、PFS 及OS，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究回顧性分析顯示，無論是否聯(lián)合使用靶向藥物，兩組的療效對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述報(bào)道一致。

RAS/BRAF基因突變是預(yù)后不佳的因素，對于這類晚期結(jié)直腸癌患者，傳統(tǒng)兩藥方案療效較差，但既往研究顯示FOLFOXIRI 聯(lián)合貝伐珠單抗方案可能為RAS/BRAF 突變的mCRC 患者帶來更多的生存獲益［10］。本研究也顯示，在FOLFOXIRI 組中，RAS/BRAF 野生患者中ORR 達(dá)76%，RAS/BRAF 突變患者ORR 達(dá)50.0%；CAPRINOX 組中，RAS/BRAF 野生患者ORR 為87.5%，RAS/BRAF 突變患者ORR 為50%。結(jié)果表明，無論RAS/BRAF 基因狀態(tài)如何，三藥聯(lián)合應(yīng)用均可得到較好的應(yīng)答。因此，對于具備RAS/BRAF 突變的人群而言，其預(yù)后相對差，治療手段有限，三藥聯(lián)合方案也可能是一種可以提高療效和生存期的選擇，或可成為這一人群的優(yōu)選方案。

本研究由于觀察時(shí)間較短，目前尚未達(dá)到OS。本研究FOLFOXIRI 組的mPFS 為7.7 個(gè)月，CAPRINOX 組為9.6 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.585）。兩組mPFS與既往研究相比略低，考慮可能與本研究觀察時(shí)間較短相關(guān)；另外，本組研究對象均存在較大的腫瘤負(fù)荷，這可能會(huì)影響PFS。近一半患者在治療前CEA＞100 ng/mL。

三藥聯(lián)合方案突出的缺點(diǎn)是化療相關(guān)不良反應(yīng)，尤其3～4級不良事件發(fā)生率均有增加［7-8，17-19］。既往研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI方案3～4級腹瀉發(fā)生率為16%～27.7%，3～4級粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為35%～51%?？紤]到種族差異和安全耐受性，研究對FOLFOXIRI進(jìn)行改良，降低了伊立替康及5-FU的劑量強(qiáng)度后，3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為38.1%，未出現(xiàn)3級以上的腹瀉及神經(jīng)毒性［9］。本研究FOLFOXIRI組中，最常見的3～4級不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少及腹瀉，其中白細(xì)胞減少的發(fā)生率為26.7%，粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為24.4%，腹瀉發(fā)生率為6.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率與上述報(bào)道相比略低。對于CAPRINOX方案，國外報(bào)道的3～4級腹瀉發(fā)生率為8%～40%，3～4級粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為6%～50%［3，5-6，14-15］，本研究的3級腹瀉發(fā)生率為21.4%，3～4級粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為17.9%，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究最常見的血液毒性為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少，最常見的非血液毒性為疲乏、惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶升高和外周神經(jīng)毒性，但多為1～2 級。兩組治療過程中的不良反應(yīng)相似，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FOLFOXIRI 組3/4 級不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3%（15/45），CAPRINOX 組3/4 級不良反應(yīng)發(fā)生率為46.4%（13/28），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.263）。兩組中有部分患者為化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，F(xiàn)OLFOXIRI 組僅1 例患者聯(lián)用貝伐珠單抗，并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)（高血壓、蛋白尿、深靜脈血栓、出血、穿孔），CAPRINOX組聯(lián)用貝伐珠單抗的9例患者有1例出現(xiàn)3級高血壓和2級蛋白尿，有1例出現(xiàn)1級高血壓，其余7例患者無相關(guān)不良反應(yīng)。

隨著對伊立替康的深入研究，UGT1A1*28 多態(tài)性與預(yù)測伊立替康相關(guān)毒性呈一定相關(guān)性。對UGT1A1*28非野生型患者，可能需要更積極的預(yù)防，干預(yù)遲發(fā)性腹瀉。本研究發(fā)現(xiàn)FOLFOXIRI組共發(fā)生12 例3～4 級白細(xì)胞減少，22 例UGT1A1 突變型患者中有9例，較野生型患者發(fā)生概率高（P=0.035），但兩組3～4級粒細(xì)胞減少及腹瀉發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]與樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，在中國患者中應(yīng)用三藥聯(lián)合化療方案一線治療mCRC的近期療效較高，不良反應(yīng)可以耐受。對于體力狀況良好伴有潛在可切除轉(zhuǎn)移病灶的患者應(yīng)用聯(lián)合方案可明顯提高R0切除率，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為生存獲益，三藥聯(lián)合方案應(yīng)是最優(yōu)先選擇之一。另外，對于腫瘤負(fù)荷大或者存在BRAF基因突變時(shí)也應(yīng)考慮采用三藥聯(lián)合化療?？诜ㄅ嗨麨I替代輸注5-FU在不影響療效的同時(shí)可以減少FOLFOXIRI方案中使用中心靜脈導(dǎo)管的相關(guān)并發(fā)癥，簡便易行，值得臨床推廣。但是，CAPIRINOX方案是否優(yōu)于兩藥標(biāo)準(zhǔn)化療方案，尚期待大樣本臨床研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。